L'Agence nationale de la recherche Des projets pour la science

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Chaires d’excellence (CHEX)
Edition 2010


DiabIB


Rôle et régulation d’Islet Brain 1 dans les cellules ? affectées par les facteurs environnementaux diabétogènes

Régulation de la voie de JNK: Base moléculaire du déclin de la cellule béta et enjeu thérapeutique du diabète
JNK: une voie régulant l'adaptation et l'échec des cellules béta dans le diabète

Régulation de la voie de JNK par Islet Brain 1. Une base potentielle innovante pour la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques du diabète
L’épidémie de diabète pose un problème majeur de santé public au vue des nombreuses complications, qu’elle engendre. La maladie se développe en général lorsque l’insuline relâchée par les cellules béta n’est plus produite en quantité suffisante pour compenser la demande des tissus cibles insulino-résistants. La déficience de la cellule béta est la conséquence d’une perte de la capacité sécrétoire de la cellule béta en réponse au glucose et d’une réduction de leur masse totale. La recherche de thérapeutiques visant à stopper le déclin des cellules béta constitue un enjeu primordial dans la luttee contre le développment et la progression de la maladie. L’exposition prolongée des cellules béta face à un environnement anormale du diabète ou pré-diabète, au coté du facteur génétique, contribue au dysfonctionnement des cellules béta. Un des mécanismes par lequel les facteurs de stress provoquent la déficience de la cellule béta est l’activation de la signalisation «c-jun N-terminal kinase (JNK)». Cette activation dans les cellules béta résulte de la diminution de l’expression d’ «Islet Brain 1» (IB1), une protéine associée au diabète chez l'homme et qui est nécessaire pour le fonctionnement et la survie des cellules béta. L'objectif général du projet est de comprendre comment cette voie est régulée par IB1 dans les cellules béta en situation d'adaptation et de déclin reliée au diabète. La coompréhension de ce mécanisme

Rôle d'islet Brain 1 dans le contrôle de la voie de JNK
Le projet se décline en 3 pricincipaux objectifs: Le premier consiste à étudier les mécanismes responsables de la diminution d'IB1 en réponse aux stress environnementaux associés au diabète. La piste de facteurs de transcription activés en réponse aux facteurs environnementaux est incriminés dans la dérégulation d'IB1. Cette tâche sera réalisée en utilisant les méthodes courantes de la biologie moléculaire. Le deuxième objectif consiste à identifier les kinases assemblé par IB1 dans le contrôle de voie de JNK. La piste s'oriente vers l'étude du rôle de la MAP3K DLK dans l'activation de JNK opérée par IB1. Nous supposons qu'IB1 contrôle la voie de JNK nécessaire à la survie des cellules béta. Cette activité sera réalisée par des expériences d'immunoprécipitation et séquençage par spectrométrie de masse. L'objectif de la troisiéme partie est de mieux comprendre la régulation de la sécrétion de l'insuline par IB1, indépendamment de JNK. Dans ce sens, nous focalisons notre recherche sur le rôle de l'annexine A2 comme cible d'intérêt d'IB1 dans le contrôle de la sécrétion de l'insuline.

Résultats

Nos résultats indiquent l’implication du stress du réticulum endoplasmique (ER) dans la diminution de l’expression d’IB1. IB1 préserve le niveau d’insuline et la mort des cellules béta en bloquant la voie de JNK. A ce jour, le mécanisme et les protéines impliqués dans l’activation de JNK en réponse aux stimuli pro-apoptotiques dans les cellules béta n’est pas connu. Nos travaux soulignent «Dual Leucine zipper Kinase» (DLK) comme un activateur important de JNK3. La suppression de l’expression de cette protéine inhibe l’activation et l’activité de JNK3 en réponse aux cytokines pro-inflammatoires. De plus, nous montrons qu’IB1, DLK et JNK3 interagissent dans les cellules productrices d’insuline. La suppression de l'expression de DLK inhibe l'activation de JNK3 et affecte la production de l'insuline, la sécrétion de l'insuline et augmente la mort par apoptose. e le montre nos résultats préliminaires, est indépendante de la voie de JNK. La diminution d'IB1 provoque la diminution de l’annexine A2 (anxA2). Cette dernière régule l'exocytose et sa suppression mime les effets provoqués par la diminution de l'expression d'IB1. Tous ces résultats indiquent l’importance d’IB1 dans la survie des cellules béta et leur tache dédiée: Production et sécrétion de l’insuline. L’identification des mécanismes par lesquels l’expression d’IB1 chute en réponse à un milieu diabétogène est un objectif nécessaire pour combattre le défaut béta pancréatique dans le diabète. De même, comprendre comment IB1 régule l’activité de JNK, et de manière générale, la fonction pancréatique, peut potentiellement contribuer, à mieux cibler certaines thérapeutiques existantes et à l’élaboration de stratégies innovantes visant à préserver l’intégrité de la cellule béta

Perspectives

L'objectif général du projet est de comprendre comment l'activation de JNK détermine le déclin de cellule béta dans le diabète. La modulation de cette voie par l'usage d'inhibiteurs est considérée comme une stratégie possible dans la lutte contre la perte de la masse fonctionnelle des cellules béta. En accord avec cette perspective, nous avons montré qu'IB1 est nécessaire aux effets bénéfiques des mimétiques anti-diabétiques glucagon like peptide 1. Nous pensons que la dissection fine des partenaires d'IB1 et la régulation de cette dernière permettra d'indetifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin d'améliorer le nombre des cellules et leur fonction chez le patient diabétique. L'activation de JNK est aussi responsable de la mort des îlots pancréatiques durant les étapes qui précédent la transplantation chez le patient diabétique de type 1. Nous croyons que nos axes de recherche pourront aussi permettre de trouver les stratégies ncécessaires à l'amélioration du nombre et qualité des îlots pour la transplantation. Le projet s'intègre dans EGID (european Genomic institue for diabetes), une formation fédérative labelisée LABEX, dont l'objectif est d'unifier tous les efforts stratégiques et techniques pour la lutte contre le diabète. Notre projet renforce le plan d'EGID en s'inscrivant sur un thème prioritaire dans la diabétologie clinique et expérimentale, puisqu'il cherche a éléborer les futures stratégies capables de stopper la chute de la masse fonctionnelle des cellules béta.

Productions scientifiques et brevets

Le projet totalise 5 publications majeures: 1) Jacovetti C, Abderrahmani A, Parnaud G, Jonas JC, Peyot ML, Cornu M, Laybutt R, Meugnier E, Rome S, Thorens B, Prentki M, Bosco D, Regazzi R. MicroRNAs contribute to compensatory ß cell expansion during pregnancy and obesity. J Clin Invest. Oct 1;122(10):3541-51, 2012. 2) Favre D, Le Gouill E, Fahmi D, Verdumo C, Chinetti-Gbaguidi G, Staels B, Caiazzo R, Pattou F, Lê K-A, Tappy L, Regazzi R, Giusti V, Vollenweider P, Waeber G and Abderrahmani A. Impaired expression of the inducible cAMP early repressor accounts for sustained adipose CREB activity in obesity. Diabetes. Dec;60(12):3169-74, 2011 3) Favre D, Niederhauser G, Fahmi D, Plaisance V, Brajkovic S, Beeler N, Allagnat F, Haefliger JA, Regazzi R, Waeber G, Abderrahmani A. Role for inducible cAMP early repressor in promoting pancreatic beta cell dysfunction evoked by oxidative stress in human and rat islets. Diabetologia. Sep;54(9):2337-46, 2011. 4) Abderrahmani A, Béraud-Dufour S, Noel J, Brau F, Waeber G, Mazella J, Coppola T. Neurotensin is a regulator of insulin secretion in pancreatic beta-cells. Int J Biochem Cell Biol. Oct;42(10):1681-1688, 2010.

Partenaires

EGID CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE NORD-PAS-DE-CALAIS ET PICARDIE

Aide de l'ANR 440 000 euros
Début et durée du projet scientifique - 36 mois

Résumé de soumission

L’épidémie de diabète pose un problème majeur de santé public en vue de nombreuses complications qu’elle engendre. La maladie se développe lorsque l’insuline relâchée par les cellules béta n’est plus produite en quantité suffisante pour compenser la demande des tissus cibles insulino-résistants. La déficience de la cellule béta est la conséquence d’une perte de la capacité sécrétoire de la cellule béta en réponse au glucose et d’une réduction de leur masse totale. L’exposition prolongée des cellules béta face à un environnement anormale du diabète ou pré-diabète, au coté du facteur génétique, contribue au dysfonctionnement des cellules béta. Un des mécanismes par lequel les facteurs de stress provoquent la déficience de la cellule béta est l’activation de la signalisation «c-jun N-terminal kinase (JNK)». Cette activation dans les cellules béta résulte de la diminution de l’expression d’ «Islet Brain 1» (IB1), une protéine qui régule négativement la voie de JNK. Nos résultats préliminaires indiquent l’implication du stress du réticulum endoplasmique (ER) et du rôle potentiel du facteur de transcription «actvating transcription factor 3» (ATF3), dans la diminution de l’expression d’IB1. IB1 préserve le niveau d’insuline et la mort des cellules béta en bloquant la voie de JNK. A ce jour, le mécanisme et les protéines impliqués dans l’activation de JNK en réponse aux stimuli pro-apoptotiques dans les cellules béta n’est pas connu. Nos travaux soulignent «Dual Leucine zipper Kinase» (DLK) comme un activateur important de JNK. La suppression de l’expression de cette protéine inhibe l’activation et l’activité de JNK en réponse aux cytokines pro-inflammatoires. De plus, nous montrons qu’IB1 et DLK interagissent dans les cellules productrices d’insuline, suggérant un rôle inhibiteur d’IB1 sur DLK dans la régulation négative de JNK. IB1 contrôle la sécrétion de l’insuline en réponse au glucose. Cette fonction, comme le montre nos résultats préliminaires, est indépendante de la voie de JNK. L’analyse protéomique des cellules invalidées pour l’expression d’IB1 révèle une diminution de l’annexine A2 (anxA2), une protéine impliquée dans le transport vésiculaire et l’exocytose. Tous ces résultats indiquent l’importance d’IB1 dans la survie des cellules béta et leur tache dédiée: Production et sécrétion de l’insuline. L’identification des mécanismes par lesquels l’expression d’IB1 chute en réponse à in milieu diabétogène est un objectif nécessaire pour combattre le défaut béta pancréatique dans le diabète. De même, comprendre comment IB1 régule l’activité de JNK, et de manière générale, la fonction pancréatique, peut potentiellement contribuer, à mieux cibler certaines thérapeutiques existantes et à l’élaboration de stratégies innovantes visant à préserver l’intégrité de la cellule béta.

 

Programme ANR : Chaires d’excellence (CHEX) 2010

Référence projet : ANR-10-CHEX-0005

Coordinateur du projet :
Monsieur Amar ABDERRAHMANI (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE NORD-PAS-DE-CALAIS ET PICARDIE)
amar.abderrahmani@nulluniv-lille2.fr

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.