Effets précoces du Bisphénol A sur le développement de la barrière intestinale et la programmation métabolique du foie et du tissu adipeux : conséquences à long terme pour l’adulte – PerinaTox

De récentes études font état d’un lien entre l’exposition à de faibles doses de perturbateurs endocriniens durant la période périnatale et l’apparition de maladies à l’âge adulte. Ces travaux ont en particulier décrit les effets néfastes de l'exposition périnatale à un xénoestrogène non stéroïdien, le bisphénol A (BPA), conduisant les agences d'évaluation du risque (FDA ou AFSSA) à réévaluer les niveaux d’exposition chez l’homme. Le BPA est le monomère des polycarbonates et résines époxy utilisés notamment dans les emballages alimentaires et des biberons. La contamination des aliments par le BPA induit une exposition importante des consommateurs et notamment des bébés. L’exposition périnatale au BPA constitue désormais un enjeu de santé publique, des études récentes ayant démontré des effets délétères aux faibles doses de BPA, compatibles avec les expositions populationnelles, sur des organes comme l’intestin, le foie et le tissu adipeux. Cependant, les mécanismes impliqués dans ces altérations et leurs conséquences sur l’augmentation de la prévalence de pathologies chez l’adulte restent à élucider. Le projet PerinaTox propose d’évaluer l’effet d’une exposition à de faibles doses de BPA pendant la période périnatale sur le développement fonctionnel de l’intestin, du foie et du tissu adipeux. L’impact de cette exposition sur la sensibilité à développer des maladies inflammatoires, néoplasiques ou métaboliques chez l’adulte sera aussi évalué. Nous avons récemment montré chez le rat adulte que l’exposition au BPA réduisait la perméabilité et la réponse inflammatoire dans l’intestin, tout en augmentant la sensibilité viscérale (Braniste et al, PNAS 2010), en mimant l’effet d’oestrogènes endogènes. Par contre, l’exposition au BPA en période périnatale induit une augmentation de la réponse inflammatoire chez les nouveau-nés femelles et réduit l’expression intestinale des récepteurs beta aux oestrogènes (ERbeta) chez les mâles. Ceci démontre que l’exposition au BPA en période périnatale peut altérer gravement et sur le long terme le fonctionnement des organes. D’autres études ont aussi montré que l’exposition périnatale au BPA induit des perturbations métaboliques au niveau du tissu adipeux et du foie, conduisant à un surpoids chez les rongeurs adultes.
Nous proposons de rechercher les mécanismes qui sous-tendent le développement de ces perturbations et de caractériser l’effet de l’exposition périnatale au BPA. Pour cela nous rassemblerons nos compétences autour de plusieurs challenges:
1) Décrire les étapes de développement chronologique coordonné de l’intestin, du foie et du tissu adipeux et étudier l’effet du BPA sur ces processus de maturation
2) Vérifier si la baisse de ERbeta induite par le BPA chez les mâles prédispose au développement du cancer colorectal
3) Evaluer l’impact de l’exposition périnatale au BPA sur les fonctions du foie et du tissu adipeux de l’adulte en relation avec les voies métaboliques et l’inflammation chronique, principaux facteurs à l’origine du syndrome métabolique
4) Evaluer sur des modèles cellulaires d’origine humaine les effets du BPA observés chez le rongeur
5) Mesurer systématiquement les niveaux d’exposition tissulaire et cellulaire au BPA et à ses principaux métabolites.
Nous avons rassemblé des équipes possédant des champs d’expertise adaptés et complémentaires en toxicologie, endocrinologie, métabolisme, physiologie, biologie cellulaire et moléculaire, biochimie et bio-analyse. Nous attendons du projet PerinaTox un éclairage nouveau sur les mécanismes impliqués dans les effets génériques et transgénérationnels de l’exposition périnatale aux xénoestrogènes, et au rôle du dialogue entre les organes dans la mise en place des perturbations à l’âge adulte. Les résultats devraient contribuer à réévaluer le danger lié à l’utilisation du BPA chez les personnes à risques (bébés et enfants).