Recherche d’antagonistes interrompant l’angiogenèse par une interaction avec le domaine d2 du VEGFR-1 – SALSA

Ce projet vise à concevoir de nouveaux antagonistes du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) dirigés contre les récepteurs du VEGF (VEGF-R). Plus précisément nous allons cibler le récepteur 1 qui est impliquée dans l'angiogenèse tumorale c’est à-dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui est surexprimé dans le cancer et leurs métastases. À cette fin, nous allons utiliser des peptides macrocycliques ou des composés non peptidiques hétérocycliques qui sont en mesure de perturber l'interaction entre le VEGF et son récepteur. Il est important de noter que ces composés sont de véritables antagonistes et ne sont pas des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase associée au récepteur. La structure et la nature de ces antagonistes, dont le premier prototype a déjà été synthétisé et étudié par les partenaires 1 et 2 du projet, sera optimisée, non seulement afin d'augmenter l’affinité et la sélectivité pour la cible, mais également afin d’améliorer leurs propriétés in vivo c’est à dire leur biodisponibilité.
Ce projet est donc organisé en trois axes principaux:
- Chimie
- Biologie structurale
- Pharmacologie

Les principales tâches de chacun des axes peut être résumé comme suit:
La partie chimie comprend deux partenaires. Le partenaire 1 poursuivra l'élaboration d'un antagoniste déjà décrit et une attention particulière sera accordée à son optimisation en fusionnant dans une même entité l’antagoniste peptidique et l’antagoniste hétérocyclique. Cette tâche induira certainement un gain d'affinité en interférant avec les deux sites distants du VEGF-R1. Le partenaire 2 mettra au point la synthèse d’un peptide naturel, la laxaphycin B, issu d’une espèce marine. Plus particulièrement, le squelette de la laxaphycin B sera modifié afin d'introduire une pseudoproline qui permettra de stabiliser sa conformation bioactive.

Afin de développer avec précision et d'optimiser les deux séries d'antagonistes, nous nous appuierons sur les informations structurales. En effet le partenaire 3 a déjà exprimé, purifié et cristallisé le domaine 2 du VEGFR-1 qui contient l'épitope se liant à VEGF. Par conséquent, nous avons engagé aujourd'hui les essais de co-cristallisation des antagonistes avec ce domaine du récepteur. En outre, afin d'augmenter la sélectivité de l'antagoniste une étude structurale comparable sera effectuée pour le VEGFR-2. Dans ce but, une étude comparative des VEGFR-1 et 2 co-cristallisés avec le fragment 8-109 du VEGF sera entreprise pour déterminer quels sont les éléments structuraux permettant une liaison sélectives des antagonistes au récepteur 1. Ce travail est actuellement en cours et nous avons réussi à exprimer et de purifier le récepteur 2 ainsi que le VEGF (8-109). Il est important de noter que la structure du récepteur 2 n'a jamais été résolue.

La dernière partie de ce projet concerne l'évaluation biologique des antagonistes synthètisés. Le partenaire 4 sera en charge de cette tâche. Les composés seront tout d'abord caractérisés pour leurs effets sur des lignées cellulaires tumorales. En fonction de ce critère d'évaluation les composés seront étudiés in vivo sur des souris nude xéno-transplantatées par des tumeurs solides d’origine humaine dépendante de l'angiogenèse.

Ce projet représente donc une approche pluridisciplinaire allant de la chimie de synthèse à la biologie structurale et à la pharmacologie qui mènera à la conception de nouveaux outils pour déchiffrer le rôle du VEGF-R1 dans l'angiogenèse. Enfin, ce nouvel antagoniste constituera une stratégie thérapeutique novatrice qui viendra compléter celles déjà existantes.