Alterations génomiques de séquences conservées non codantes dans les malformations humaines – EvoDevoMut

L’identifications de régions non codantes hautement conservées (Highly Conserved non-Coding sequences – CNCs) au cours de l'évolution, est une des découvertes découlant du séquençage à haut débit du génome des vertébrés . Elles représentent une proportion non négligeable du génome (3% du génome humain selon le projet ENCODE). En particulier, certains gènes clefs du développement, sont localisés dans des déserts géniques enrichis en CNCs. Certains de ces CNCs sont considérées comme des éléments de régulation spatio-temporelle de gènes au cours du développement (e.g. activateur ou répresseurs).

Jusqu’à présent, la grande majorité des mutations responsables de malformations humaines identifées a été recherchée dans les séquences codantes du génome (exons), alors que les régions géniques non transcrites, ainsi que les régions régulatrices (non géniques), restent peu explorées. Bien que la distance d’action d’un élément régulateur reste inconnue, un activateur pouvant être localisé à plus d’1 Mb de son gène cible. À ce jour, quelques anomalies du développement seulement sont considérées comme les conséquences d’une désorganisation de CNCs régulateurs, situés à grande distance de leurs gènes. Ces données suggèrent un rôle important de ces éléments conservés au cours du développement et en pathologie humaine.

Des résultats récents des partenaires 1 et 2 montrent que des translocation/ délétions / mutations ponctuelles, de CNCs proches ou très éloignés d'une séquence codante, peuvent perturber à la fois l’expression tissu spécifique et spatio-temporelle du gène qu'ils régulent. Ces régions non codantes et très conservées au cours de l’évolution comme assujetties à une pression de sélection de par leurs fonctions, sont souvent extrêmement denses dans les déserts géniques environnant un gène clé du développement. Ce modèle constitue un nouveau mécanisme mutationnel de malformations congénitales, probablement sous-estimé, et pouvant être à l'origine d'anomalies du développement fréquentes chez l'homme. À titre d’exemple étayant cette hypothèse, notre équipe a récemment rapporté l’identification de délétions et de mutations ponctuelles de CNCs localisés à grande distance du gène SOX9 chez des patients atteints de la séquence de Pierre-Robin, un endophénotype de Dysplasie Campomélique.

Le projet EvoDevoMut soulève la question de l’implication des CNCs dans les malformations humaines en étudiant plusieurs loci comprenant des gènes clefs du développement. Nous nous proposons de rechercher les remaniements des CNCs localisés dans les déserts géniques encadrants des gènes majeurs du développement chez des patients atteints d’endophénotypes de syndromes malformatifs plus complexes. Ces remaniements peuvent être grands (délétions-duplications) ou petits (indels ou mutations ponctuelles).

Notre stratégie consistera à cibler les gènes majeurs du développement dont les mutations de la séquence codante sont responsables de syndromes autosomiques dominants et pour lesquels nous disposons d’une cohorte de patients présentant un ou plusieurs traits du syndrome (endophénotypes) mais chez lesquels aucune mutation de la séquence codante n’a été identifiée. Chacun de ces gènes ayant été auparavant étudiés chez divers modèles animaux.

Le projet EvoDevoMut implique 3 groupes complémentaires dont l’expertise scientifique couvre les champs nécessaires au projet : expertise clinique et génétique des syndromes malformatifs, bioinformatique, évolution, annotation du génome, génomique et expression et régulation des gènes. Les partenaires 2 et 3 sont d’ores et déjà collaborateurs de programmes scientifiques de grande envergure, qui soulignant le positionnement internationale et la faisabilité de notre projet.