L'anémie de Diamond-Blackfan, un modèle de maladie ribosomique – RiboCrash

Un nombre croissant de maladies génétiques ont été récemment liées à des gènes codant des protéines impliquées dans la biogenèse ou la fonction des ribosomes. Ces avancées ont fait émerger la notion de maladie ribosomique, dont l'anémie de Diamond-Blackfan (ADB), une érythroblastopénie congénitale rare, est devenu un modèle. En effet, durant les trois dernières années, l'ADB a été associée à l'haplo-insuffusance d'une douzaine de gènes de protéines ribosomiques, ce qui va de paire avec des défauts de biogenèse des ribosomes chez les patients.
Ce projet s'inscrit dans la suite du projet RIBODBA (ANR MRAR 2006-2009) dont l'objet était d'étudier si l'ADB était liée à des défauts de biogenèse des ribosomes. Il réunit des expertises très complémentaires sur la biogenèse des ribosomes et la traduction d'une part, et sur la physiologie de l'érythropoïèse d'autre part. Il associe recherche fondamentale et recherche clinique. Au cours du projet RIBODBA, nous avons montré que les mutations très diverses qui affectent RPS19, la protéine ribosomique la plus fréquemment mutée dans l'ADB, empêchent toutes l'incorporation de RPS19 dans les ribosomes et altère par conséquence la biogenèse des ribosomes chez les patients. Ces données établissent que l'ADB est une maladie ribosomique et nous ont permis de proposer plusieurs hypothèses concernant le mécanisme physiopathologique de l'ADB. En perturbant la biogenèse des ribosomes, l'haploinsuffisance d'une protéine ribosomique est susceptible de causer un stress (stress ribosomique) auquel les progéniteurs érythroides pourraient particulièrement sensibles. L'activation des voies de réponse au stress font l'objet d'une partie du projet présenté ici. Alternativement, une défaillance de la traduction lié à un défaut quantitatif ou qualitatif des ribosomes pourrait aussi être en cause. Nous souhaitons désormais tester ces hypothèses en cherchant à comprendre pourquoi les précurseurs érythropoiétiques sont plus spécifiquement sensibles à l'haploinsuffisance d'une protéine ribosomique. L'expertise d'un des partenaires dans la culture des cellules érythroides, de même que la possibilité d'accéder à des échantillons cliniques, permettra de tester directement ces hypothèses dans des cellules de patients. Parallèlement, nous souhaitons établir des cellules pluripotentes induites (iPS) à partir de cellules de patients atteint d'ADB. Des lignées de ce type constitueront un atout majeur pour l'étude du mécanisme physiopathologique de la maladie en offrant la possibilité d'examiner l'effet des mutations sur des voies de différenciation, en particulier hématopoïétiques. A long terme, cette technologie pourrait offrir une solution curative aux patients souffrants d'ADB. En aval de ces travaux mécanistiques, nous souhaitons nous appuyer sur nos résultats récents sur l'altération de la biogenèse des ribosomes dans l'ADB pour trouver des biomarqueurs et faciliter le diagnostic de la maladie. Enfin, les gènes récemment associés à la maladie seront séquencés chez les patients du registre national afin d'établir d'éventuelles corrélations génotype-phénotype.
Les expériences élaborées dans ce projet devraient nous permettre de tester différentes hypothèses pour expliquer l'effet de l'haplo-insuffisance des protéines ribosomiques sur les progéniteurs érythroides. Nous espérons déterminer les influences relatives du stress ribosomique et de défauts de traduction sur la différenciation des cellules érythroides de patients souffant d'ADB. Ce projet devrait également aboutir au développement d'outils importants pour l'étude et le diagnostic de l'ADB. Plus largement, ce projet devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques des maladies ribosomiques. Au-delà de maladies rares comme le syndrome de Shwachman-Diamond ou la dyskératose congénitale, ces mécanismes sont susceptibles de rentrer en jeu dans des maladies comme le syndrome 5q-, une myélodysplasie acquise, ou dans la tumorigenèse.