Role de la voie Notch3/RBP-JK dans la fonction rénale, cérébrale et cardiaque normale et pendant le développement de l’hypertension artérielle – HyperNotch3

Le contrôle local de l’hémodynamique a des implications majeures dans de multiples situations physiopathologiques (hypertension artérielle (HTA), insuffisance rénale chronique, insuffisance cardiaque, démence vasculaire, athéroslérose) où le tonus myogénique et l’autorégulation sont des éléments-clef.

L’objectif du projet est de caractériser le rôle du récepteur Notch3 dans l’adaptation vasculaire (structurelle et fonctionnelle) du rein, du cerveau et du cœur en réponse à une HTA aigue ou chronique, en utilisant des modèles originaux de souris génétiquement modifiées.

L’hypothèse qui fonde ce projet, soutenue par nos résultats préliminaires, est que Notch3 est impliqué dans la plasticité fonctionnelle et structurelle des artères de résistances chez l’adulte, et participe à l’adaptation de ces vaisseaux à une augmentation de pression. Les modifications structurelles et fonctionnelles des vaisseaux de résistance étant impliquées dans la survenue des effets délétères de l’HTA dans les tissus cibles, notre hypothèse implique également que les voies de signalisation de Notch3 participent de façon majeure aux effets délétères de l’HTA sur ces tissus cibles.

Les axes spécifiques sont de :
1) définir la fonction de Notch3 avec son facteur de transcrition RBP-Jk dans les vaisseaux de resistance chez l’adulte à l’état basal,
2) caractériser la fonction de Notch3/RBP-Jk dans ces vaisseaux chez l’adulte aux stades précoces d’une HTA aigüe,
3) déterminer si, et comment, Notch3/RBP-Jk participe aux effets d’une HTA chronique sur les tissus cibles.

Pour atteindre ces objectifs, nous utiliserons des modèles murins de surexpression ou d’invalidation conditionnelles de Notch3/RBP-Jk dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Ces 2 souches de souris, développées récemment par l’équipe 2, sont viables et disponibles. Notre stratégie est de combiner des approches génétiques moléculaires, biochimiques et histologiques avec des méthodes de physiologie fonctionnelle in vivo et ex vivo.

Originalité et Forces. Ce programme s’appuie sur les expertises complémentaires de 3 équipes. Les laboratoires des partenaires 1 et 3 sont respectivement experts dans les domaines de la pathophysiologie rénale et cardiaque. Celui du partenaire 2 est pionnier et « leader » dans l’étude de Notch3 dans la circulation cérébrale. Notre démarche scientifique se fonde sur des approches technologiques interdisciplinaires telles que le développement de 2 souches de souris transgéniques, l’enregistrement des paramètres hémodynamiques locaux et des techniques de biochimie, biologie cellulaire et moléculaire.
Notch3 est classiquement considéré comme un gène important du développement vasculaire périnatal, sans rôle majeur chez l’adulte. Nos résultats récents indiquent que les voies de signalisation dépendantes de Notch3/RBP-JK seraient essentielles au contrôle de la fonction vasculaire de l’adulte. Via l’utilisation de modèles d’invalidation ou de surexpression conditionnelle de Notch3 dans un contexte d’HTA, nous apporterons des éléments essentiels à la compréhension du rôle de la voie Notch3/RBP-JK. Nous espérons ainsi caractériser les mécanismes régulateurs dépendants de Notch3/RBP-JK à l’état basal, mais surtout lors du développement d’une pathologie.

Importance du projet. La démonstration de l’implication locale de Notch3 et/ou de sa voie de signalisation dans la progression des maladies rénales, cérébrales ou cardiaques ouvrira un champ nouveau dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques délétères aux organes en réponse à une hypertension artérielle.
Ainsi les retombées de ces recherches sont multiples, allant de la recherche fondamentale pour caractériser les conséquences de tout défaut de la voie Notch3, aux études cliniques et à la découverte de nouveaux marqueurs de progression des maladies rénales, cérébrales ou cardiaques, et à la découverte de nouvelle cibles pour la thérapie et/ou la prévention de ces maladies.