La neuropiline un nouveau co-récepteur de la leptine – NRPLEP

La Neuropiline-1 (NRP1) est une molécule transmembranaire pléiotropique, qui peut être impliquée soit dans la guidance axonale ou dans l’angiogenèse, par son association à des récepteurs spécifiques les plexines et les récepteurs aux VEGFs. Le rôle de NRP1 a été également décrit dans la régulation de l’hématopoïèse et dans la progression tumorale.

Lors de notre étude sur le rôle des adipocytes dans l’hématopoïèse, nous avons mis en évidence l’inhibition de la granulopoièse par les adipocytes. Nous avons pu montrer que NRP1 et la leptine étaient impliquées dans cette régulation négative en inhibant la production de G-CSF par les macrophages, alors que les ligands connus de NRP1 (VEGF et Semaphorines) n’avaient pas d’effet. Ces observations nous ont poussés à faire l’hypothèse que NRP1 pouvait être un co-récepteur de la leptine. La leptine et son récepteur (OBR) ont été initialement associés à la régulation de la prise alimentaire, puis aux phénomènes d’hématopoïèse et d’angiogenèse durant la progression tumorale.

Contrairement à OBR, NRP1 ne transmet pas de signal intracellulaire mais fonctionne plutôt comme un co-récepteur pour des récepteurs capables de signaliser telles que les plexines ou les récepteurs aux VEGF. Nous avons, à présent, accumulé des données diverses qui nous ont, sans ambigüité, confortés dans l’existence du complexe NRP1/OBR/leptine. De plus, en étudiant l’expression de NRP1, nous avons mis en évidence une nouvelle isoforme de NRP1 délétée de 7 aminoacides (delta7) qui pourrait avoir un rôle fonctionnel propre, différente de la forme longue (WT) habituellement connue.

Le but de ce projet est de caractériser, à l’échelle moléculaire, ce nouveau complexe NRP1/OBR (propriétés d’interaction, signalisation, trafic), de déterminer la fonction de la forme NRP1 (delta7), et d’étudier le complexe OBR/leptin/NRP1 (WT ou delta7) au niveau de son rôle physiologique et physiopathologique. Nous étudierons le rôle de ce complexe dans la régulation de la granulopoïèse, et dans la progression tumorale en étudiant comme modèle celui du cancer du sein, dans lequel il a été mis en évidence, de façon indépendante, un rôle de la leptine et de NRP1. En fonction des résultats obtenus, le complexe NRP1/OBR ou de son isoforme delta7 pourraient être une nouvelle cible thérapeutique dans les neutropénies congénitales ou acquises et dans la progression tumorale et en particulier dans les cancers du sein.