Preuve de concept de l'effet de SXL01, ARN interférent dirigé contre le récepteur des androgènes, dans le traitement de tumeurs prostatiques résistantes à la castration – Prostirna

Les cancers de la prostate sont la seconde cause de décès par cancer chez l’homme, responsables de plus de 200000 décès annuels, dont 10000 en France. L’ablation hormonale est le traitement de choix pour les tumeurs invasives ou métastatiques mais son efficacité est limitée dans le temps. Il y a donc une forte demande pour des traitements efficaces sur les tumeurs résistantes à la castration (CRCaP).
Le récepteur des androgènes reste exprimé dans les CRCaP et contrôle la prolifération et la survie des cellules tumorales. Dans différents modèles il a été montré que l’inhibition de sa synthèse par ARN interférence empêche la croissance tumorale in vivo. Le siRNA correspondant, SXL01, a été breveté.

L’objectif principal de ce projet est d’établir une preuve de concept thérapeutique pour SXL01 dans le traitement des CRCaP dans un essai clinique de phase I/IIA. Le projet est innovant tant par la cible, le récepteur des androgènes dans les CRCaP, que dans la méthodologie, l’administration systémique de siRNAs. Seuls trois essais cliniques utilisant des ARN interférents en oncologie sont en cours, aucun en Europe et aucun pour traiter les cancers de la prostate.

Ce projet s’appuie sur des données précliniques solides démontrant notamment :
- L’effet antitumoral spécifique de SXL01 administré par voie systémique (120 µg/kg) sur les CRCaP
- L’absence complète de stimulation de la réponse immunitaire innée (TLRs, IFN, cytokines) par SXL01, même à forte dose
- Une pharmacocinétique et une biodistribution montrant une accumulation préférentielle de SXL01 dans la prostate, significative dans les os et la peau et presque nulle dans les muscles et le cœur.
Le plan de développement préclinique réglementaire et clinique a été discuté avec l’AFSSaPS et a obtenu un avis favorable.

Un des problèmes majeurs concernant les carcinomes prostatiques est leur capacité à métastaser. Une tâche du projet est dédiée à l’étude de l’inhibition par deux siRNAs brevetés de la dissémination métastatique induite par l’hypoxie en réponse à la castration ou au traitement par des inhibiteurs de l’angiogenèse.

Une tâche de ce projet est consacrée au développement de méthodes innovantes d’administration systémique de siRNAs. Du fait du grand nombre d’applications thérapeutiques potentielles pour les siRNAs, qui permettent de cibler des gènes codant pour des protéines non accessibles à des petites molécules ou des anticorps, le potentiel clinique social et économique de ce projet s’étend bien au-delà des applications de SXL01 en oncologie.

Les partenaires ont des compétences fortes et complémentaires les plaçant à la pointe de la compétition. Le projet implique deux sociétés de biotechnologies, SeleXel et BioAlliance Pharma, une équipe académique du CNRS et deux départements hospitaliers, l’Institut Claudius Regaud et l’Hôpital Européen Georges Pompidou.
Ce projet est déterminant pour apporter de nouvelles solutions thérapeutiques en oncologie, acquérir de nouvelles connaissances scientifiques, renforcer la position des partenaires et leur propriété intellectuelle. Les résultats attendus ouvriront d’importantes perspectives de développements industriels et d’emplois.