Nouvelles synthèses d'analogues de galactosylceramides pour l'étude de la réponse des lymphocytes iNKT humains – GALCERDEO

Le projet transdisciplinaire proposé se situe à l'interface de la chimie et de l'immunologie et aborde une problématique d'actualité concernant la réponse immunitaire. Il regroupe deux équipes de chimistes associées au CNRS, de Nantes (CEISAM UMR 6230) et du Mans (LSO UMR 6011), en appuis d'un groupe de recherche médicale en cancérologie (Centre de Recherche sur le Cancer Nantes-Angers » Inserm U892-CRCNA). Cette collaboration qui se poursuit depuis 3 ans a le soutien d'une ACI 2004 «Cancéropôle Grand Ouest»- Valorisation des produits de la mer en cancérologie (aide au fonctionnement de 2006 à 2007), d'un Programme Régional pour la recherche «CIMATH» Ciblage Moléculaire et Applications THérapeutiques 2006 (thèse 2007-2010) et de l'ARC (post-doc 2007-2008). Les résultats préliminaires enregistrés ont fait l'objet de dépôt de brevets internationaux: PCT/IB2006/003929 et PCT/IB2007/004270. Le soutien thématique demandé à l'ANR devrait nous permettre de poursuivre cette collaboration et de conforter les premiers résultats enregistrés qui ont conduit à remettre en cause deux acquis fondamentaux sur les ligands des cellules NKTi et ont permis d'émettre une nouvelle hypothèse dans ce domaine.
Les lymphocytes T CD1 restreints représentent une sous-classe lymphocytaire minoritaire et sont dotés de propriétés très particulières qui en font des acteurs centraux de la réponse immune. Une fraction importante des lymphocytes CD1d restreints, appelés NKTi, possède un récepteur T invariant et réagit contre un ±-galactosylcéramide (±Gal-Cer) extrait d'une éponge marine. La reconnaissance de l'±Gal-Cer fixé par sa partie lipidique au récepteur CD1d d'une cellule présentatrice, s'accompagne d'une sécrétion rapide et vigoureuse d'une large gamme de cytokines. Celles-ci pourront augmenter la maturation des cellules dendritiques, activer la prolifération et la synthèse d'IFN³, de TNF± et d'IL, des cellules NK et contribuer à la stimulation des lymphocytes cytotoxiques CD8. Ces différents mécanismes participent au contrôle de la progression tumorale comme cela a été montré sur des modèles animaux à partir d'un analogue synthétique,le KRN7000 en phase d'évaluation clinique. Cependant, ces cellules peuvent également avoir une activité suppressive de la réponse immune via la sécrétion de cytokines Th2 comme l'IL-4, l'IL-10 ou l'IL-13. Il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes biologiques à l'origine de ces phénomènes pour élaborer de nouvelles molécules aux effets plus restreints ou moins dépendants du contexte. Dans cette optique, l'identification du ligand endogène des NKTi représente encore de nos jours un objectif majeur. Cette découverte est d'une importance cruciale dans la mesure où elle permettrait de poser les bases d'un nouveau champ d'investigation tant au niveau fondamental que de la recherche thérapeutique appliquée. Notre investissement dans ce domaine est justifié par une récente étude qui a mis en évidence un potentiel de stimulation des cellules NK par des dérivés ²-4-déoxy du KRN7000 que nous avons préparés. Contrairement aux analogues ±Gal-Cers, les ²Gal-Cers, reconnus inactifs jusqu'à maintenant, sont pourtant les seuls anomères présents chez l'homme. De ce point de vue, notre hypothèse de travail est de considérer ces glycolipides naturels comme des candidats légitimes pour la stimulation des NKTi. Cependant, comme nous l'avons observé, leur potentiel d'action pourrait être dépendant du contexte de leur présentation et de leur environnement cellulaire. En effet, l'activation autoimmune induite par les anomères ²Gal-Cers semble varier selon le type de cellules présentatrices (épithélial vs leucocyte) et la présence de cytokines appropriées dans le milieu. Ces nouvelles données suggèrent que les ligands naturels, de relativement faible affinité vis-à-vis du CD1d, pourraient être sollicités en réponse à une situation particulière telle que l'apparition d'un cancer où ils sont surexprimés.