Neuroprotection et maladies neurodégénératives : validation de cibles thérapeutiques et de marqueurs génétiques à partir du réseau FoxO – NEUROPREV

Le but du projet NEUROPREV est de valider des cibles thérapeutiques pour la maladie de Huntington (MH) et de tester leur potentiel dans la maladie de Parkinson (MP). Le rationnel du projet est de stimuler la fonction et la survie neuronale en agissant sur le'réseau FoxO', à savoir les voies de signalisation qui convergent sur FoxO (focalisation sur la voie Ryk-Wnt), ses modulateurs (focalisation sur les sirtuines et AMPK), cofacteurs (focalisation sur la ß-caténine) et cibles trancriptionnelles (plusieurs gènes de résistance au stress). En plus de leur rôle clé dans la longévité et la résistance au stress, les sirtuines et les protéines FoxO sont en effet capables de protéger le neurone de la cytotoxicité induite par la huntingtine (htt) mutée, un effet que nous avons découvert en 2005 en utilisant des nématodes C. elegans transgéniques exprimant la htt N-terminale et des cellules striatales de souris exprimant la htt mutée pleine longueur. Sur les 2 dernières années, nous avons analysé le génome afin d'identifier des suppresseurs de la dysfonction neuronale produite par la htt mutée dans nos nématodes transgéniques (tests à l'aide de mutants, tests d'expression des ARNm sur puces ADN, et criblage RNAi). L'analyse informatique de nos données dans le contexte des réseaux de régulation du nématode C. elegans, complétée par la comparaison avec d'autres données sur la MH (protéines partenaires de la htt, régions du génome impliquées dans la modulation de la maladie) indique que le réseau FoxO est une cible neuroprotectrice particulièrement intéressante et constitue une source prometteuse de marqueurs génétiques. Sur cette base, nous combinerons l'utilisation de nématodes transgéniques, de cellules striatales de souris, d'un modèle de dégénérescence striatale chez le rat, et d'ADN de patients pour tester le statut de protéines spécifiques du réseau FoxO comme cible thérapeutique et/ou marqueur génétique pour la MH. Nous étudierons les effets neuroprotecteurs de 3 protéines fortement conservées et manipulables pharmacologiquement, à savoir: (1) le récepteur tyrosine kinase lin-18/RYK, un membre de la voie Ryk-Wnt et modulateur de FoxO impliqué dans le guidage axonal, (2) la kinase aak-2/AMPK, un modulateur de FoxO impliqué dans le métabolisme énergétique, et (3) le facteur de transcription sbp-1/SREBP1, une protéine partenaire de la htt et cible putative de FoxO impliquée dans le métabolisme des lipides et du cholesterol. Les tests génétique chez l'homme porteront sur une sélection de 50 gènes (soit environ 700 marqueurs SNP) du réseau FoxO qui seront testés pour leurs effets sur l'âge d'apparition de la MH dans 2 cohortes différentes (plus de 800 cas isolés). Le réseau FoxO étant une cible thérapeutique pour les maladies dégénératives en général, nous testerons ces mêmes gènes pour modulation des phénotypes cliniques dans les formes idiopathiques de la MP (300 cas isolés plus 232 témoins). Les résultats attendus du projet sont la validation des voies RYK, AMPK et SREBP1 comme cibles thérapeutiques pour la MH et la détection de marqueurs génétiques pour cette maladie. Plus largement, le projet sera instructif sur le développement de tests précliniques visant à évaluer des molécules actives qui requièrent les voies RYK, AMPK ou SREBP1 pour leurs effets neuroprotecteurs, et pourra guider l'identification et la validation de nouvelles cibles thérapeutiques pour la MP.