Criblage du génome par analyse d¿association de la maladie de Parkinson – GWA study of PD

Les avancées récentes de la cartographie du génome humain optimisent l'utilisation de l'information sur le déséquilibre de liaison (LD) pour guider la sélection des marqueurs les plus informatifs. Combinées aux techniques de génotypage à haut-débit, il est maintenant envisageable d'étudier de façon exhaustive une grande part de la variabilité génétique. Les formes de la Maladie de Parkinson (PD) les plus fréquentes ont une étiologie complexe expliquée en partie par un ou plusieurs gènes, non encore identifiés, interagissant entre eux et avec des facteurs de l'environnement. Notre stratégie d'étude inclut l'identification de variants causaux, via un criblage quasi-exhaustif de la variabilité commune du génome humain, dans deux grandes séries de patients et témoins issus de la population Européenne, essentiellement française et anglaise. Nous faisons l'hypothèse que les formes les plus fréquentes de PD sont expliquées par un ou plusieurs gènes, et que les variants fréquents peuvent être mis en évidence par étude d'association. Pour tester ces hypothèses, nous proposons de développer une étude d'association par criblage du génome humain. Notre design d'étude s'articule en deux phases principales :
1. Phase-1 : Réaliser une étude de cartographie de LD sur tout le génome dans un premier échantillons de ~1,000 patients et ~2,000 témoins. Nous proposons d'utiliser la puce Illumina Hum610. Les analyses statistiques seront développées pour identifier les locus/régions génomiques dont la variabilité de séquence est différente chez les patients et les témoins. Différentes analyses sont proposées pour s'assurer de la robustesse de nos tests et pour contrôler l'effet de facteurs de confusion « cachés ». L' hypothèse principale de cette phase-1 est : (a) un petit nombre (~<2) de résultats dépasseront le niveau de signification statistique approprié -- ces locus seront clairement identifiés comme associés à PD ; (b) un autre groupe de résultats sera identifié avec une grande évidence statistique mais non suffisante. Nous poursuivrons l'étude de ces locus/régions dans la phase-2.
2. Phase-2 : Tester l'implication des polymorphismes détectés en R-1-b, dans un deuxième échantillon de ~2000 patients-témoins. Il s'agira de: (1) Caractériser les groupes de LD de chaque locus/région, en utilisant les données de HapMap Phase II ; (2) Déterminer si l'inclusion d'autres polymorphismes permet de mieux capturer la variabilité génétique sous-jacente et, ainsi d'augmenter la puissance de l'étude de réplication ; (3) Compléter les génotypes de tous les SNPs requis ; (4) Développer les analyses statistiques de réplication dans l'ensemble de notre cohorte cas-témoins.
3. Confronter nos résultats dans d'autres échantillons/ populations, via des consortiums; évaluer leur impact (effets génétiques) sur la population La recherche d'association par criblage du génome dans des échantillons de patients, phénotypiquement et cliniquement bien caractérisés, et de témoins, appariés pour l'âge, le sexe et l'origine géographique, devrait nous permettre de mettre en évidence et d'identifier les variants génétiques expliquant une grande part des formes fréquentes de PD. Ces variants et leurs gènes pourront être caractérisés cliniquement et épidémiologiquement par d'autres études planifiées (Phase-3). Les études fonctionnelles pourront être entreprises dans le cadre d'un autre programme de recherche. L'objectif final étant de mieux connaître la physiopathologie de la maladie de Parkinson, de permettre le développement de nouvelles cibles thérapeutiques et, ainsi, d'améliorer les traitements chez ces patients.