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Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP)
Edition 2008


DyProBaG


Etude de la dynamique des interactions dans la boucle cortex/basal ganglia/cortex : étude par IRMf chez le singe

Désorganisation des Noyaux Gris Centraux provoquée par la maladie de Parkinson
Imagerie IRM fonctionnelle au niveau des noyaux gris centraux suite à une activation corticale dans différentes situations cliniques parkinsoniennes

enjeux et objectifs
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui affecte le système nerveux central. Si la mort neuronale ne touche qu’une petite population de neurones (0,5%) au sein du cerveau, la totalité de l’organisation neuronale se voit perturbée. Afin de pouvoir envisager de nouvelles approches thérapeutiques, il est de première importance de bien quantifier cette désorganisation des réseaux neuronaux prenant en charge la motricité volontaire.
1°) pour mettre en évidence cette désorganisation, il faut faire une étude longitudinale. C’est à dire qu’il faut étudier l’évolution de l’organisation des réseaux chez les mêmes animaux à partir de la situation normal, puis chez les animaux parkinsoniens, puis chez les animaux traités a l’aide du traitement classique à la L-DOPA, puis chez les animaux dyskinétiques.
2°) le seul modèle animal capable de mimer les signes cliniques de la maladie de Parkinson est le primate non humain.
3°) la seule approche expérimentale capable d’observer des réseaux neuronaux et d’être longitudinale est l’IRM fonctionnelle.

Les perspectives de ce travail étaient de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie de Parkinson afin d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques.

Définition des points clés de l’étude
Tout d’abord, nous avons mis en évidence que l’on pouvait obtenir des images fonctionnelles sur un primate non humain anesthésié avec une IRM 3T. Le singe est placé sous anesthésie gazeuse à très faible concentration (1.5%) et ventilation forcée afin d’être en permanence à la limite de l’éveil et diminuer les artefacts de mouvements. Les premiers résultats ont été obtenus grâce à une stimulation lumineuse qui active le cortex visuel.
Nous avons ensuite placé des électrodes de stimulations à différents aires corticales sensorimotrices afin d’activer les boucles des noyaux gris centraux(NGC).

Le point le plus délicat a été de déterminer une intensité de stimulation capable de générer une activation des boucles étudiées dans l’aimant de l’IRM.
La solution trouvée a été de placer une électrode au niveau du cortex moteur primaire (en relation avec la périphérie) et d’augmenter l’intensité jusqu’à l’obtention d’une réponse motrice passant par la voie pyramidale, tout en vérifiant que le signal n’est pas déformé.
La réalisation du modèle de la maladie de Parkinson avec le neurotoxique sélectif des neurones DA, le MPTP, nous a permis de quantifier les réseaux neuronaux des noyaux gris centraux dans les situations : animal normal, animal parkinsonien, animal parkinsonien traité à la L-DOPA, animal parkinsonien dyskinétique.

Résultats

L’IRMf est la technique traditionnelle pour quantifier une activité cognitive cérébrale. Donc, on recueille des données sur un humain ou un animal qui est éveillé !
Le premier résultat majeur de ce travail est que l’on peut obtenir des images fonctionnelles à partir d’animaux anesthésiés. Le tout est d’activer des circuits neuronaux à partir de stimulation électrique !
Le second résultat important est la mise en évidence de différences d’activations au sein des noyaux gris centraux suite à la stimulation du cortex moteur primaire (MI) et du cortex moteur supplémentaire (SMA).
Enfin, l’étude longitudinale montre que l’activation des NGC suite à la stimulation de MI est significativement perturbée par la clinique alors que l’activation des structures des NGC suite à la stimulation de SMA est stable dans toutes les situations cliniques.

Perspectives

Ce projet de recherche fondamentale à été conduit par le Dr Christian GROSS. Il associe aussi le Dr Palma PRO (CYCERON, Caen). Il a été réalisé entre le 01 mars 2009 et le 31 décembre 2013. Le projet a bénéficié d’une aide ANR de 500 000€ pour un coût total de l’ordre de 1 270 000 €.

Productions scientifiques et brevets

Le projet a été très compliqué à mettre en œuvre d’une part à cause du modèle animal, mais aussi à cause de la difficulté à réaliser de l’IRMf sur des singes anesthésiés avec une stimulation électrique à l’intérieur de l’aimant. Nous avons donc pris plusieurs années de retard. Nous avons néanmoins publié la preuve de la possibilité de travailler sur des animaux anesthésiés. Dans la mesure où nous avons la chance que la post doc en charge de cette étude soit recrutée dans la structure où c’est déroulée l’étude, nous sommes en train de publier les papiers restants. Ces résultats apporteront une nouvelle connaissance de l’évolution de l’organisation des boucles de régulation du mouvement volontaire dans la maladie de Parkinson.

Partenaires

 CYCERON

 UNIVERSITE BORDEAUX II (VICTOR SEGALEN)

Aide de l'ANR 500 000 euros
Début et durée du projet scientifique - 48 mois

Résumé de soumission

Les Ganglions de la base (GB) jouent un role majeur dans la régulation de la motricité et la dénervation dopaminergique parkinsonienne provoque un dysfonctionnement des GB et il se pose la question de l'intégration des informations sensori-motrices à l'interieur de ces réseaux. Le but de ce projet est d'évaluer les modifications fonctionnelles des boucles sensori-motrices cortex-GB-cortex lors de la mise en place d'un modèle de maladie de Parkinson chez le singe. L'analyse se fera grace à l'acquisition d'images IRMf lors d'activation des ganglions de la base (BG) par stimulation electrique corticale. Les resultats attendus concernent l'evolution de la connectique fonctionnelle des differents reseaux activés par les stimulations corticales. Nous verrons comment se transforme la convergence et la divergence de l'information au sein des BG, lors de comparaison de la situation normale a aux situations ou le singe est parkinsonien, traité à la L-DOPA et dyskinetique. Le projet sera réalisé avec 7 femelles rhésus. Des images IRM fonctionnelle seront obtenues suite à l'activation des ganglions de la base (GB) provoquée par la stimulation de différentes aires corticales sensori-motrices. Les stimulations (33Hz, impulsion de 100 micro secondes) seront provoquées par des microélectrodes non ferromagnétiques placées au niveau des cortex moteurs primaire (MI) et secondaire (SMA), du cortex somesthésique primaire (SI) et du cortex visuel occipital, qui n'est pas relié au BG, comme contrôle. Les amplitudes des stimulations de toutes les électrodes seront définies par 75% de la valeur minimale qui déclanchera une contraction musculaire à partir de l'électrode placée au niveau de MI. Nous pourrons ainsi mettre en évidence les volumes respectifs d'activation des différentes structures des BG suite aux différentes fréquences et à partir des différentes électrodes de stimulations corticales en comparaison avec ce qui sera obtenu suite à la stimulation du cortex occipital. Dans un deuxième temps, nous stimulerons en même temps à partir de deux électrodes et étudierons si il existe une redondance, ou une convergence, des informations sensorimotrices. Après cette partie de physiologie, nous rendrons nos singes parkinsoniens avec du MPTP pour refaire une série d'analyses. Nous continuerons cette partie de physiopathologie en traitant les singes à la L-DOPA afin de supprimer leurs signes cliniques. Nous referons alors une série d'images d''IRMf. Enfin nous prolongerons le traitement à la L-DOPA afin de rendre nos singes dyskinétiques. Une nouvelle série d'images sera alors obtenue.
Nous espérons vérifier que les différentes informations corticales, obtenues à partir de différentes activations corticales, seront gérées par des boucles de régulation différentes, faisant intervenir les Ganglions de la Base. De plus, lors de la déplétion dopaminergique, nous pensons trouver une perte de la sélectivité dans les réseaux activés avec des recoupements entre les réseaux. Il sera important de savoir ce que fait la L-DOPA sur ces modifications pathologiques, et surtout lorsque le traitement induira des dyskinésies. Les causes de ces effets secondaires sont actuellement encore peu connues, et toute nouvelle analyse allant dans le sens d'une explication pourrait permettre d'envisager d'autre thérapeutique anti-dyskinetique.

 

Programme ANR : Maladies Neurologiques et Psychiatriques (MNP) 2008

Référence projet : ANR-08-MNPS-0005

Coordinateur du projet :
Monsieur Christian GROSS (UNIVERSITE BORDEAUX II (VICTOR SEGALEN))

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.