Génétique quantitative de variables métabolomiques dans des modèles de résistance à l'insuline – mQTL

La fréquence et la prévalence des facteurs de risque du syndrome cardio-métabolique (hypertension, intolérance au glucose, obésité) sont en constante progression dans la population générale. Ils sont associés à un risque significatif de complications à long-terme débouchant sur une espérance de vie réduite chez les patients. Le but général de ce projet est d'identifier et de valider des biomarqueurs et des gènes de susceptibilité pour les composantes pathologiques du syndrome cardio-métabolique. L'association de méthodes physiologiques, technologies de génomique fonctionnelle (génotypage, transcriptomique et métabonomique) et des outils bioinformatiques permet l'étude et la caractérisation de nouveaux modèles (souches congéniques) de maladies humaines chez le rongeur. Le projet pose des questions fondamentales sur l'impact de la variation génétique naturelle sur les altérations quantitatives des phénotypes reliés au syndrome cardio-métabolique. Dans ce projet, nous étendrons le concept de déterminant génétique des métabotypes, dans lequel nous avons été pionniers avec le rat modèle Goto-Kakizaki (GK) pour le syndrome cardio-métabolique afin d'identifier et de valider des biomarqueurs de cet ensemble de désordres. Le projet s'appuie sur la forte expertise des porteurs en physiologie, métabonomique, bioinformatique, génétique statistique, et caractérisation génomique des traits complexes chez le rongeur. Nous exploiterons les avantages des souches congéniques chez le rat, qui sont des outils puissants pour valider et cartographier finement des locus de traits quantitatifs (QTL) initalement détectés dans des croisements. Nous utiliserons des technologies de pointe pour le génoptypage par polymorphismes nucléotidiques (SNPs), le profilage transcriptomique et métabonomique chez les souches congéniques GK pour caractériser les fonctions de variants GK introgressés dans des intervalles congéniques affectant la pathophysiologie du syndrome cardio-métabolique.
Des études parallèles seront réalisées sur des congéniques issues de QTLs GK du chromosome 1 dans un croisement GK-BN, et de séries de congéniques issues de croisements GK-BN et LEW-BN indépendants pour des locus similaires du chromosome 10 afin d'évaluer l'impact du fond génétique sur la variation phénotypique et métabotypique. Les données métabonomiques du plasma, de l'urine et des tissus des souches congéniques seront intégrés aux profils transcriptomiques disponibles pour le foie, le muscle et le tissu adipeux.
Les forts candidats positionnels et fonctionnels forts séquencés et l'on recherchera les variants pouvant expliquer les variations transcriptomiques, métabotypiques et phénoypiques dans les congéniques. La pertinence fonctionnelle des variants de séquence sera alors testée (luciférase pour les variants de promoteur, fonction biologique pour les variants codants). Une sélection de gènes sera alors testée pour association dans des populations humaine Cette recherche multidisciplinaire aboutira sur des avancées technologiques et contribuera à l'amélioration des standards dans les méthodes génomiques. Nos résultats génèreront de nouvelles connaissances et de nouvelles données pour l'annotation fonctionnelle des gènes et les mécanismes régulatoires de leur expression en relation avec le syndrome cardio-métabolique. Nous anticipons que les souches congéniques des rats GK, BN et LEW fourniront des outils robustes pour tester des corrélations entre les variations du métabolome et celles du transcriptome - ces motifs servant à construire des réseaux moléculaires fonctionnels inter-disciplinaires. Finalement, cette recherche permettra de générer une série de biomarqueurs associés aux composantes pathophysiologiques du syndrome cardio-métabolique pouvant être transposés à la génétique humaine. Ces biomarqueurs prédictifs de la pathologie animale seront en effet d'une importance cruciale dans la définition de facteurs de risque humains.