Du paragangliome héréditaire au rôle des mitochondries dans la sensibilité à l'oxygène – MITOXY

L'adaptation aux variations de la pression partielle en oxygène est une fonction physiologique majeure des corps carotidiens, dont le dysfonctionnement se produit dans le cadre de maladies rares, telles que les tumeurs de type paragangliome, ainsi que dans des pathologies chroniques du système cardiorespiratoire comme les apnées du sommeil, l'insuffisance cardiaque congestive et l'hypertension. La fonction mitochondriale implique de nombreuses enzymes susceptibles de manipuler l'oxygène et est donc considérée comme une composante clef de la réponse cellulaire à l'hypoxie et des modifications précises de l'expression génique qu'elle médie. Toutefois, l'identité du senseur, les voies de signalisation liant le senseur à l'effecteur, et la contribution finale de l'effecteur, sont autant de questions largement débattues. Ces points non résolus soulèvent une série de questions intimement liées auxquelles nous nous proposons de répondre. Le paragangliome héréditaire est une maladie rare caractérisée par l'apparition de tumeurs dans les organes responsables du contrôle de l'homéostasie de l'oxygène à l'échelle de l'organisme entier. Récemment, la découverte de mutations dans les gènes codant pour trois des quatre sous-unités de la succinate deshydrogénase mitochondriale chez des patients atteints de paragangliome héréditaire a redynamisé la recherche internationale sur le rôle des mitochondries dans la sensibilité à l'oxygène. En écho à ces découvertes, il a été observé que certains dysfonctionnements mitochondriaux reproduisent les effets de l'hypoxie. Ce projet a pour but de caractériser le rôle de la mitochondrie, et particulièrement de sous-ensembles enzymatiques dont la succinate deshydrogénase, dans la sensibilité à l'oxygène, ainsi que dans l'angiogenèse et la tumorigenèse des corps carotidiens. Il vise à la fois les mécanismes moléculaires mis en jeu et la réponse de l'organisme entier à des atteintes de la fonction mitochondriale, à l'hypoxie aiguë ou chronique, ou encore à des perturbations de la signalisation hypoxique. Ce projet s'appuie sur un ensemble unique de modèles cellulaires et animaux, sur un accès privilégié à des spécimens pathologiques ainsi qu'à des cohortes de patients et bénéficiera de la collaboration étroite entre quatre équipes aux compétences complémentaires, incluant des biochimistes, des généticiens et des physiologistes.
Ce projet devrait aboutir à l'amélioration des connaissances fondamentales sur les mécanismes d'adaptation aux variations d'oxygène dans les organismes supérieurs, et ce, à l'échelle de la cellule, des tissus et de l'organisme entier. Ainsi, ces travaux pourraient permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre les maladies associées aux dysfonctionnements des organes senseurs de l'oxygène, tels que les paragangliomes. Il pourrait aussi révéler des cibles inattendues dans d'autres pathologies beaucoup plus fréquentes, les dysfonctionnements de la sensibilité à l'oxygène étant souvent considérés comme l'une des causes des atteintes du système cardiovasculaire. La diffusion des connaissances et le développement de méthodes et de protocoles - un objectif permanent des équipes impliquées dans le projet, comme l'attestent les publications scientifiques et les brevets résultant de leurs travaux- seront le résultat direct de ce projet.