Etude d'association par tour du génome chez les malades Caucasiens Européens atteints de Sclérodermie systémique – GENESYS

La sclérodermie systémique, (ScS) est une maladie orpheline qui affecte le système immunitaire, le réseau microvasculaire et le tissus conjonctif. La diffusion systémique de la maladie conduit à des défaillances d'organe souvent létales ; aucun traitement spécifique n'est disponible à ce jour. La ScS n'est pas une maladie à transmission Mendélienne ; sa physiopathologie implique à la fois des éléments génétiques et d'environnement. La stratégie de gène candidat a été jusqu'à présent utilisée dans les travaux génétiques. Pour l'instant, le relatif faible nombre de malades étudiés ainsi que l'hétérogénéité de leur évaluation n'ont pas permis d'établir de résultats de grande portée, de plus, ces derniers n'ont pas été répliqués dans d'autres groupes de malades. L'étude d'association par tour de génome complet a permis l'identification de nombreux nouveaux loci de susceptibilité dans les maladies à génétique complexe. Nous proposons une large étude d'association par tour de génome entier dans la ScS sur un échantillon total de ~1200 cas et ~1600 témoins, l'ADN et les données phénotypiques étant d'ores et déjà à disposition. Nous proposons une stratégie à plusieurs niveaux ; la première hypothèse est que des variants communs de l'ADN contribue à la susceptibilité à la ScS, et que les fréquences allèliques (ou haplotypiques) diffèreront entre les cas et contrôles. Nous prédisons que le tour de génome (Phase-1; utilisation de la puce commercialisée Illumina HumanMap550 chez ~600 cas et ~800 contrôles Français d'origine Caucasienne Européenne) conduira à l'identification de nombreux marqueurs associés. Nous sélectionnerons ensuite un échantillon complémentaire de marqueurs probables pour les études de réplications indépendantes. Nous développerons tout d'abord une étude d'association dans un deuxième échantillon de ~600 malades et ~800 contrôles, permis par une collaboration Européenne ; puis, une autre approche de réplication indépendante à l'aide d'études de parents trios (n=200) permettant des analyses d'association et de liaison ce qui validera le cas échéant la réalité de l'implication des marqueurs génétiques. Ainsi différentes approches de réplications sont anticipées (Phase-2) (a) analyses des déséquilibres de liaisons des loci/région identifiés à l'aide des données issue de HapMap Phase II data; (b) utilisation appropriée de puissantes études de réplication en fonction des données de déséquilibre de liaison et étude de familles nucléaires pour analyse de liaison. Notre étude par tour du génome entier, associée aux réplications anticipées, permettra l'identification de nouveaux gènes non appréhendés jusqu'à présent dans le contexte des maladies systémiques. Elle a une excellente puissance (>80%) pour détecter de vrais variants génétiques, au risque de 5% pour le génome entier (P<10-7) pour des effets causatifs non faibles (risque relatif génotypique >=1,5). Les résultats permettront d'améliorer la compréhension globale de la physiopathologie de la maladie et améliorer la stratification, le pronostic et générer de nouvelles pistes thérapeutiques dans cette maladie orpheline aussi sur le plan thérapeutique. L'identification de stratégies thérapeutiques innovantes dans la ScS pourrait conduire à des retombées importantes pour les autres maladies fibrosantes. Enfin, nous proposons de mettre à disposition les données issues de notre groupe contrôle pour d'autres projets portant sur les maladies systémiques à génétique complexe.