Évaluation du potentiel de valorisation d'une nouvelle famille de molécules modulatrices d'un canal ionique : Application en thérapie anti-cancéreuse et/ou anti-métastatique – SKELTER

Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus fréquent chez la femme, avec comme cause majeure de décès la formation de métastases tumorales. Le but de notre projet est de développer une nouvelle classe de molécules thérapeutiques à visée anti-tumorale et/ou anti-métastatique. Récemment, nous avons montré que le canal potassique SK3, qui semble être préférentiellement exprimé dans le CS comparativement au tissu mammaire adjacent, participait à la migration de cellules cancéreuses mammaires à fort pouvoir métastasant. De plus, la preuve du concept dans un modèle animal de cancer du sein est quasiment faite dans le sens où des cellules tumorales mammaires n'exprimant plus le canal SK3 sont moins prédisposées à former des métastases osseuses, comparativement aux cellules tumorales originelles exprimant le canal.
Parallèlement, nous avons créé et dérivé une série de molécules synthétiques inhibitrices de la migration cellulaire dépendante de SK3. Au cours de ce criblage moléculaire, nous avons fortuitement découvert un activateur de la migration SK3-dépendante. Notre projet offre tous les atouts nécessaires au développement d'une nouvelle approche thérapeutique : 1) la cible identifiée est facilement accessible puisque membranaire. 2) Elle est liée à une voie originale non encore exploitée qui pourrait, par exemple, être utile à une thérapie combinée. 3) Les inhibiteurs sont déjà synthétisés et correspondent à une formule chimique dont la synthèse est compatible à des procédés industriels déjà éprouvés.
Le but de notre projet est d'évaluer l'efficacité des inhibiteurs du canal SK3 sur la croissance tumorale et l'apparition de métastases de cancer du sein, à l'aide de modèles expérimentaux de cancer du sein et métastases pour lesquels le développement tumoral est suivi par émission de bioluminescence. Des analyses anatomopathologiques seront effectuées au cours et en fin d'expérimentation. Au préalable, la dose maximale tolérable sera déterminée chez la souris normale. Au cours de cette mise au point, des prélèvements d'organes (foie, coeur, intestin, etc.) seront effectués pour des études cytologiques et ultérieurement des analyses de pharmacogénomique et toxicogénomique. En parallèle, la spécificité d'action des inhibiteurs de SK3 sera déterminée selon deux approches in vitro : des mesures du potentiel de membrane sur des cellules n'exprimant qu'un membre des sous-familles SKCa ou IKCa, et des tests de binding sur des cibles comme des récepteurs membranaires ou des canaux ioniques.
De même des études préliminaires pharmacologiques et des tests de génotoxicité seront inclus.
Enfin, malgré une recherche intensive pour découvrir des modulateurs de SK3, il existe peu d'activateur du canal SK3. Nous souhaitons tirer profit de notre découverte fortuite d'un activateur de SK3. Les tests in vitro de spécificité de l'activateur vis-à-vis des autres membres des sous-familles SKCa et IKCa seront également entrepris. Cette partie du projet nous aidera à envisager de nouveaux essais (dans la cadre d'un autre projet) dans le but de valider l'utilisation thérapeutique de l'activateur de SK3 dans certaines pathologies avec manifestations pathologiques impliquant une contraction musculaire (dismotilité gastro-intestinale).