Vectorisation de radioéléments pour la radioimmunothérapie des tumeurs solides de petite taille – VecRIT

La radioimmunothérapie (RIT) consiste à vectoriser un radioélément sur une cible antigénique à l'aide d'un système immunologique. C'est une forme de radiothérapie vectorisée dont l'efficacité est démontrée pour le traitement de certains lymphomes malins non-Hodgkiniens. Toutefois, son efficacité reste à démontrer dans le cas des tumeurs solides qui sont plus radiorésistantes et moins accessibles. Le présent projet propose d'étudier des vecteurs et des radioéléments originaux (émetteurs alpha, émetteurs bêta- de basse énergie) pour la RIT des micrométastases des tumeurs solides et de définir la place des émetteurs alpha dans le traitement de ce type de maladies. Un modèle dosimétrique fiable indispensable pour établir une corrélation entre efficacité thérapeutique et dose délivrée sera également développé. Aujourd'hui, les approches de vectorisation séquentielle semblent les plus appropriées dans le contexte des tumeurs solides et dans le ciblage des radioéléments à durée de vie courte. La méthodologie envisagée pour ce projet va donc consister à élaborer différents vecteurs dérivés du haptène histamine-succinimidyl-glycyl-lysine (HSGL) reconnu par un anticorps bispécifique afin d'utiliser une technique de ciblage en deux étapes (AES). À ce jour, seuls quelques radioéléments émetteurs gamma (indium-111, technétium-99m) ou bêta- (iode-131, yttrium-90, rhénium-188) ont été mis en œuvre au niveau préclinique ou clinique avec ce système. Nous proposons donc de synthétiser des vecteurs originaux moléculaires et nanoparticulaires, comportant le haptène HSGL puis de les radiomarquer par une sélection des radioéléments émetteurs alpha, bêta- et bêta+, dont les propriétés physiques semblent optimales mais dont la disponibilité ou la mise en oeuvre restent problématiques. Les vecteurs radiomarqués seront ensuite évalués en fonction de leur stabilité dans des milieux synthétiques et de leur aptitude à reconnaître leur cible anticorps. Les meilleurs candidats seront retenus pour la suite du projet. - La seconde étape du projet consistera à définir, sur des modèles de cellules en culture, l'efficacité comparée des radiovecteurs sélectionnés. Pour cela, des lignées cellulaires exprimant l'antigène carcino-embryonnaire (ACE) seront cultivées et exposées aux différents radiovecteurs. L'analyse de la mortalité sera faite par le biais de test de survie clonogénique et d'incorporation de thymidine tritiée. Enfin, dans une troisième étape du projet, les candidats retenus lors des précédentes étapes, seront étudiés dans des modèles animaux pour réaliser des études de biodistribution et d'efficacité thérapeutique. - Dans le contexte des petites tumeurs, la longueur du parcours des particules émises dans le milieu ou les tissus devient un paramètre critique, de même que le transfert linéique d'énergie (TEL), qui lui est étroitement associé, et le caractère stochastique du dépôt d'énergie. Un modèle dosimétrique prenant en compte ces paramètres sera développé pour calculer les doses reçues par les cellules tumorales et par les cellules normales avoisinantes in vitro et chez le petit animal sur la base des mesures de radioactivité et des images scintigraphiques. Ce modèle sera spécifiquement adapté à la nature des particules émises par les radioéléments considérés. Grâce à ces nouveaux modèles dosimétriques une corrélation entre dose calculée, efficacité et toxicité sera recherchée afin de valider le modèle proposé et d'interpréter les résultats obtenus. Le projet proposé devrait permettre de répondre à différentes interrogations relatives à la RIT : - Faut-il privilégier le critère de TEL dans le traitement par RIT des micrométastases cancéreuses ? - Peut-on utiliser des radioéléments émetteurs alpha dans ce contexte ? - Peut-on utiliser des systèmes nanoparticulaires pour améliorer l'efficacité de la RIT en augmentant fortement la quantité de radioélément associé à la cible tumorale ? - Existe-t-il une corrélation entre la dose d'irradiation ca