DIFFERENCIATION, ORGANISATION FONCTIONNELLE ET PLASTICITE FONCTIONNELLE D'UN PETIT RESEAU DE NEURONES DANS LE CERVEAU DES VERTEBRES: LES NEURONES TIDA DE L'HYPOTHALAMUS. – DA-NET

Les neurones de type TIDA et PHDA/THDA de l'hypothalamus contrôlent certaines des productions hormonales de l'hypophyse et sont impliqués dans de nombreuses pathologies neuro-endocriniennes telles que les hyperprolactinémies, certaines stérilités ou troubles de la croissance et du sommeil. Pour comprendre comment le contrôle génétique de la morphogénèse et de la différenciation neuronale aboutissent à former des réseaux fonctionnels et plastiques, le projet DAPH-NET cherche à identifier les mécanismes génétiques de la différenciation de ces neurones dopaminergiques, par comparaison entre la souris et le « zebrafish ». Ces neurones se distinguent des autres neurones dopaminergiques cérébraux par une expression distincte de leurs marqueurs biochimiques, et par leur activité pulsatile. En revanche, on connaît encore très mal leurs mécanismes de différenciation et la mise en place de leurs propriétés fonctionnelles. Le projet DAPH-NET vise à combler ce déficit. //Le projet associe trois équipes de recherche avec des compétences complémentaires, dans les domaines de la biologie comparée et de la génétique du développement, de la neuroendocrinologie et de la physiologie. Les objectifs sont : 1- d'identifier un ensemble de gènes potentiellement impliqués dans la détermination du phénotype dopaminergique des neurones hypothalamiques, à l'aide d’un crible par hybridation in situ chez le Danio (zebrafish) ; 2- de générer et/ou de caractériser des poissons et des souris transgéniques chez lesquels des protéines fluorescentes ont été ciblées dans les neurones DA. 3- d'analyser le lignage de ces neurones grâce à ces animaux fluorescents ; 4- de préciser comment ces réseaux de neurones acquièrent leurs caractéristiques fonctionnelles chez le poisson et la souris ; 5- d'étudier leur principales caractéristiques (activité électriques, mouvements calciques) et l'influence des afférences sur les neurones TIDA identifiés ex vivo, chez la souris ; 6-d'analyser les modulations de la régulation du réseau dopaminergique en situations physiologiques distinctes (allaitement, gestation) ; 7- d'analyser en détail le rôle de la boucle de retro- contrôle exercée par la prolactine sur les neurones TIDA, par l'intermédiaire du facteur Stat5 activé par le récepteur de la prolactine, chez le poisson et la souris. Cette démarche bénéficiera des avantages expérimentaux des deux modèles, mais aussi de la comparaison entre deux espèces de vertébrés phylogénétiquement distants, ce qui mettra clairement en évidence les propriétés conservées, majeures pour la physiologie du système, mais aussi ce qui représente des innovations adaptatives dans les deux groupes d'espèces. //Le projet permettra d'identifier un réseau dynamique des gènes dont dépend le phénotype et la régulation des neurones dopaminergiques de l'hypothalamus. Il montrera comment ce réseau a été modifié au cours de l'évolution des vertébrés pour servir des fonctions conservées ou variables selon les espèces et les conditions de vie. Il représentera une avancée déterminante dans le champ de la neurobiologie comparée et de la neuroendocrinologie. Les animaux transgéniques générés dans ce projet seront des modèles importants pour une large communauté scientifique. Les questions posées et les systèmes étudiés sont assez précis et simples pour donner, à des chercheurs de disciplines différentes, l'opportunité de travailler ensemble à l'intégration de données génétiques, développementales et physiologiques. Ce projet devrait renouveler nos concepts sur la formation et la plasticité fonctionnelle du cerveau, indispensable pour une approche plus rationnelle des maladies nerveuses.