THERAPIE MOLECULAIRE POUR LE TRAITEMENT DE GLYCOSPHINGOLIPIDOSES – IMINOGLYCODRUGS

Les glycosphingolipidoses forment un groupe de maladies génétiques rares liées au dysfonctionnement de glycosidases lysosomales qui perturbe le catabolisme des glycosphingolipides (GSL). Les symptômes peuvent être diminués dans quelques maladies (Gaucher, Fabry) par enzymothérapie mais ce traitement est limité aux formes non neurologiques et son coût est très élevé. Deux approches pharmacologiques émergent: la SRT (Substrate Reduction Therapy), fondée sur la limitation de la quantité de substrat de la glycosidase par inhibition de la biosynthèse des GSL, et la PCT (Pharmacological Chaperone Therapy) fondée sur des inhibiteurs de la glycosidase déficiente qui vont agir comme chaperon chimique stabilisant cette enzyme. La SRT a conduit au premier médicament pour la maladie de Gaucher. Les objectifs de ce projet sont de découvrir et de développer de nouveaux agents thérapeutiques basés sur des iminosucres pour lutter contre les maladies lysosomales en utilisant les stratégies SRT ou PCT//Ce projet est fondé sur notre expertise dans le domaine de la synthèse d'iminosucres d'intérêt thérapeutique et sur notre collaboration active avec deux équipes de biochimistes leaders dans le domaine : T. Butters, le co-inventeur du concept SRT, et N. Asano, le co-inventeur du concept de chaperon pharmacologique (PCT). Un candidat pour le développement d'un médicament par voie orale pour la maladie de Gaucher dépourvu des effets secondaires associés à l'inhibition d'alpha-glucosidases a été découvert dans notre groupe. Ce résultat très prometteur ouvre la voie à des agents thérapeutiques spécifiques et très efficaces en terme de dose. Des études synthétiques et biologiques plus poussées sont hautement nécessaires pour poursuivre ces travaux et appliquer le concept de SRT et de PCT à d'autres maladies lysosomales (maladies de Sandhoff, Tay-Sachs et Krabbe) pour lesquelles aucun traitement n'est disponible. Les objectifs généraux de ce projet sont : (1) la conception et la synthèse d'inhibiteurs efficaces et beaucoup plus sélectifs de la glucosylceramide synthase (SRT), (2) se rapprocher d'un médicament pour traiter la maladie de Gaucher à partir de notre composé leader fondé sur l'approche PCT, et (3) de découvrir de nouveaux composés qui agissent comme chaperons d'enzymes déficientes dans d'autres maladies, comme la béta-galactocérébrosidase (Krabbe) et les hexosaminidases (Sandhoff et Tay-Sachs). Des structures originales ont été conçue sur la base de données récentes disponibles sur le site actif des enzymes visées et sur un nouveau paradigme concernant l'inhibition des glycosidases lysosomales découlant de nos travaux. De plus, les composés les plus intéressants seront soumis a des etudes de cytotoxicité sur des lignées cellulaires myeloides et de tolerabilité et de biodisponibilité chez la souris par l'équipe de B.Ryffel à Orléans (IEM, UMR-6218), ce qui donnera accès à des données importantes dans l'optique du développement de nouveaux agents thérapeutiques.//Il est attendu que les efforts convergents de notre équipe de synthèse et de laboratoires leaders dans les domaines des maladies lysosomales et de modèles cellulaires et murins résultent dans la découvertes de nouveaux agents thérapeutiques pour lutter contre les maladies lysosomales. Une molécule plus efficace, plus sélective et plus économique que le Zavesca pourrait émerger de ce travail pour traiter diverses glycosphingolipidoses en suivant l'approche SRT, ainsi que de nouveaux composés chaperons utiles principalement pour traiter les maladies de Gaucher et de Krabbe. Cette dernière approche s'appuiera sur un « lead » prometteur en termes de doses et d'effets secondaires récemment découvert dans notre groupe. Des données initiales sur la cytotoxicité et la biodisponibilité des nouveaux composés seront obtenus par les etudes menees a l'IEM (UMR-6218), ce qui rend plus probable leur developpement thérapeutique.