Glycogénose de type Ia: de la physiopathologie à la thérapie génique – GLUCOGENE THERAPY

La production endogène de glucose (PEG) est une fonction essentielle de l'homéostasie glucidique ; elle est restreinte à trois tissus : le foie, le rein et l'intestin, les seuls tissus qui expriment la glucose-6 phosphatase, l'enzyme catalysant la dernière réaction de la PEG. La déficience de l'unité catalytique de cette enzyme (G6PC) est responsable de la glycogénose de type Ia, maladie caractérisée par des épisodes hypoglycémiques graves et de nombreuses complications hépatiques, rénales, et intestinales. Notre 1er objectif est de mieux comprendre les étapes du développement de cette maladie à long terme, comme l'insuffisance hépatique et le développement d'adénomes, ainsi que les dysfonctionnements intestinaux (diarrhées) et/ou rénaux (insuffisance rénale), qui la caractérisent. Notre 2ème objectif est de développer une approche de thérapie génique pour compenser l'expression de la G6PC au niveau du foie, en utilisant des vecteurs viraux recombinants.//1. Caractérisation de la physiopathologie - Utilisation de nouveaux modèles animaux: Le modèle de souris invalidées totalement pour le gène g6pc n'étant pas viable après le sevrage, nous avons choisi de développer une stratégie de souris invalidées pour le gène g6pc de façon tissu-spécifique et inductible. Nos résultats montrent que les souris avec une invalidation du gène g6pc dans le foie, organe pourtant considéré comme le principal producteur de glucose, sont viables. Notre hypothèse est que la production hépatique déficiente de glucose est compensée par les reins et l'intestin. Ce modèle a été récemment obtenu dans le laboratoire avec le soutien de l'Institut des maladies rares et l'Institut de la Clinique de la Souris (Strasbourg). Ce modèle sera mis à profit pour mieux comprendre chaque étape du développement de la glycogénose de type 1a et les mécanismes d'installation de la pathologie hépatique (hépatomégalie, stockage de glycogène, stéatose...). Ces souris devraient à long terme développer insuffisance hépatique et adénomes. Le modèle de souris invalidées dans l'intestin nous permettra de mieux comprendre les problèmes intestinaux, comme la malabsorption du glucose, ou les phénomènes d'inflammation, encore non expliqués (la mise en évidence de l'expression de la G6PC dans l'intestin n'étant que récente).
2. Développement d'une stratégie de thérapie génique : Le foie étant un tissu idéalement adapté pour le transfert de gène, la deuxième partie du projet sera centrée sur le développement de nouveaux vecteurs recombinants permettant l'expression spécifique de la G6PC dans le foie pour compenser la déficience. Le modèle de souris invalidées dans le foie sera un modèle puissant pour tester l'efficacité et l'innocuité in vivo de nouveaux vecteurs viraux recombinants de type adeno-associated virus (AAV) ou lentivirus. Il permettra de caractériser l'effet protecteur du transfert sur le développement de la maladie et de ses conséquences à long terme.
//L'étude de ces nouveaux modèles animaux spécifiques des déficiences hépatique et intestinale va nous permettre de mieux comprendre la physiopathologie des glycogénoses de type Ia. En particulier, nous devrions caractériser les étapes tardives du développement de la maladie au niveau du foie et les dysfonctionnements spécifiques de l'intestin, souvent mal compris chez ces patients. Le traitement actuel de cette maladie consistant en un suivi nutritionnel parfois très lourd, ces avancées permettront une meilleure prise en charge nutritionnelle des patients. Les premiers essais de développement de thérapie génique, réalisés chez l'animal, sont prometteurs. La littérature suggère que le meilleur contrôle métabolique du foie pourrait aussi conduire une prévention, voire une correction, des symptômes rénaux et intestinaux. Nos travaux devraient aussi permettre de proposer de nouveaux vecteurs, potentiellement utiles dans le cadre du traitement d'autres maladies rares hépatiques.