Validation pré-clinique de fragments d'anticorps anti-idiotypiques mimant l'antigène tumoral HER2 pour la vaccination anti-tumorale – IDHER2VAC

L'antigène HER2 est une excellente cible pour l'immunothérapie anti-cancéreuse. La tolérance immunologique naturelle existant chez l'Homme vis-à-vis de cet antigène constitue une barrière à une vaccination efficace. Nous avons sélectionné 2 fragments scFv (40 et 69) d'anticorps humains (Coelho, M. et al., 2004) (brevet INSERM n° EP 03293196.6) et 1 fragment d'anticorps de lama VHH (1HE). Ces anticorps sont capables de mimer l'antigène HER2 humain et in vivo, d'induire une réponse anti-HER2 chez des souris BALB/c. Nous avons aussi montré que les sérums de ces souris étaient capables in vitro d'inhiber significativement la prolifération de cellules tumorales humaines surexprimant HER2. Notre objectif est de valider, dans un modèle pré clinique de souris transgéniques, ces fragments d'anticorps candidats-vaccins pour leur capacité à retarder l'apparition de tumeurs mammaires HER2 positives (vaccination prophylactique) et/ou à induire une régression tumorale (vaccination thérapeutique).Les souris MMTV.f.huHER2(Fo5) (Finkle, D. et al., 2004) sur-expriment la protéine HER2 humaine sous contrôle du promoteur MMTV (Murine Mammary Tumor Virus) et développent spontanément des tumeurs mammaires à l'âge de 28 semaines en moyenne. Ces souris sont depuis plusieurs mois en cours d'élevage au laboratoire. Ce modèle murin pré-clinique a déjà été utilisé et validé pour l'étude de thérapies ciblées telles que l'anticorps trastuzumab (Herceptin) anti-HER2. Pour notre part, dans ce modèle de souris transgéniques, les candidats vaccins ont déjà tous fait preuve de leur immunogénicité. Au cours de la première phase de l'étude, vaccination prophylactique (VP), les scFv anti-Id 40 et 69 et le VHH 1HE seront utilisés en tant qu'immunogènes (i) sous forme protéique à une quantité fixe (50 µg/souris/injection) en présence de PBS ou de quatre types d'adjuvants différents Al(OH)3, CpGODN, IFA, ISCOMs ou (ii) sous forme d'ADN plasmidique nu (immunisations intradermiques par la technique du gene gun, 250 ng/souris). L'étude de vaccination thérapeutique (VT) aura pour objectif, en utilisant la ou les meilleure(s) combinaison(s) immunogène/adjuvant déterminée(s), d'évaluer la capacité du vaccin à induire une inhibition de croissance sur des tumeurs en place chez les souris transgéniques MMTV.f.huHER2(Fo5) de plus de 28 semaines. Les protocoles de vaccination proposés ont été établis en fonction d'études pilotes de vaccination anti-idiotypique déjà décrits dans la littérature. Les réponses humorale et cellulaire générées au cours des immunisations seront évaluées pendant les deux phases de vaccination.

Finkle, D., Z. R. Quan, et al. (2004). HER2-targeted therapy reduces incidence and progression of midlife mammary tumors in female murine mammary tumor virus huHER2-transgenic mice. Clin Cancer Res 10(7): 2499-511.
Ces études de vaccination ont pour objectif de déterminer l'effet des 3 candidats-vaccin sur le retard d'apparition, la régression des tumeurs mammaires et la survie des animaux. Ce projet constitue un jalon important entre les résultats expérimentaux déjà décrits et la mise en place d'une étude clinique d'évaluation du produit thérapeutique. Les molécules proposées sont très spécifiques, facilement produites par les méthodes d'ingénierie moléculaire et de nature totalement humaine ou facilement humanisable. Cette approche vaccinale se situe dans le cadre des thérapies adjuvantes. Elle sera utile pour les patients atteints de tumeurs surexprimant HER2 (ie cancers du sein) après traitement par chirurgie et/ou chimiothérapie et trastuzumab en vue de la mise en place d'une thérapie d' immunovigilance active via le système immunitaire de chaque individu. Les résultats des premières études cliniques dans le domaine de la vaccination anti-HER2 semblent montrer une bonne tolérance cardiaque.