Transport et Neurotoxicité des Métaux – TNT METAUX

Les métaux sont présents non seulement dans l’écorce terrestre mais aussi dans l’atmosphère et l’eau. Ils ne doivent pas être décrits comme étant uniquement toxiques car certains d’entre eux jouent d’importants rôles biologiques. Un nombre sans cesse croissant d’études indiquent que les métaux altèrent les propriétés neuronales et les fonctions cognitives. Ce programme de recherche a pour objectif de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlant le transport, l’accumulation et la toxicité de 4 métaux (Manganèse, Fer, Plomb et Aluminium) au niveau du système nerveux central. Le Manganèse et le Fer sont deux métaux essentiels mais un excès ou un déficit peuvent s’avérer toxique. Le Plomb et l’Aluminium ont uniquement des propriétés toxiques. Le projet est divisé en trois parties : - I : les mécanismes contrôlant l’entrée et l’accumulation des métaux au niveau des interfaces sang-cerveau et liquide céphalorachidien seront analysés. En protégeant le cerveau des substances circulant dans le sang, ces interfaces jouent un rôle essentiel. Il est donc très important de comprendre non seulement les mécanismes régulant la pénétration des métaux à travers ces interfaces, mais également potentiellement délétères des effets des métaux sur ces interfaces. Nous considérerons également la contribution des neurones olfactifs car eux aussi constituent une voie d’entrée dans le système nerveux central pour divers polluants. L’ensemble de notre réseau bénéficiera de l’apport d’un modèle expérimental unique en France d’interface sang-liquide céphalorachidien développé par l’un des intervenants. - II : Les mécanismes moléculaires impliqués dans les flux de métaux seront abordés dans cette partie. L’études des canaux capacitifs (SOC) sera au centre de ce projet. Ce sont des canaux de la membrane plasmique activés en réponse à la vidange des stocks calciques internes. Les SOC sont responsables de flux de cations comme le calcium mais diverses études ont montré qu’ils pouvaient aussi laisser transiter des métaux comme le Manganèse et le Plomb. Bien que cela ne soit pas encore définitivement prouvé, les SOC seraient formés de protéines de type TRPC. Ces protéines sont abondamment exprimées dans le cerveau. Des données récentes suggèrent qu’ils seraient impliqués dans l’homéostasie du Fer puisqu’ils peuvent faire entrer ce métal non lié à la transferrine dans les cellules de la lignée cellulaire PC112 et les HEK sur-exprimant TRPC6. Dans cette partie II, nous déterminerons si les SOC et les TRPC sont impliqués dans l’entrée et l’accumulation de Fer dans le cerveau. Puisque de fortes concentrations de ce métal sont rencontrées dans les structures cérébrales affectés par des maladies neurodégénératives, nous analyserons l’expression des TRPC dans ces régions et vérifierons si un traitement avec des métaux module l’expression des canaux. Ce volet devrait clarifier les mécanismes permettant une accumulation de métaux comme le Fer dans le cas de maladies neurodégénératives. - III : Cette partie abordera les conséquences cellulaires et moléculaires d’une exposition aux métaux sur les propriétés neuronales et gliales. Les expériences seront réalisées sur des cultures primaires de cellules de souris et sur un modèle de cellules gliales humaines. Les points suivants seront considérés : analyse des effets des métaux sur i) la libération et ii) la re-capture du glutamate ; iii) le rôle des mitochondries dans la mort cellulaire induite par les métaux ; iv) les effets des métaux sur le métabolisme d’APP, une métalloprotéine jouant un rôle clé dans la maladie d’Alzheimer. Ce dernier point revêt pour nous un caractère essentiel car il semble qu’une dérégulation de l’homéostasie des métaux serait au cœur des processus conduisant à la maladie d’Alzheimer. Les métaux seront dosés dans les échantillons biologiques par l’un des intervenants de ce programme qui possède l’expérience et l’instrumentation requises. Ce programme réunit 11 chercheurs apparten