Trioxaquines : nouvelles molécules antipaludiques hybrides à activité duale – Trioxaquine

Le paludisme touche chaque année environ 200 millions de personnes (2-3 millions de morts). De nombreuses souches de parasites sont devenues résistantes aux médicaments « classiques » et la préconisation actuelle de l'OMS est d'utiliser une bithérapie comportant un dérivé de l'artémisinine. Cependant, le coût de ce composé d'origine végétale et son approvisionnement chaotique représentent une entrave sérieuse. Sa courte demi-vie plasmatique conduit à des recrudescences. Il devient urgent de disposer de médicaments ayant un mode d'action similaire à celui de l'artémisinine et une demi-vie plus longue. La compréhension du mécanisme de l'artémisinine (activation du trioxane par un site métallique rédox conduisant à un radical alkylant) nous a permis d'entreprendre sur des bases rationnelles la synthèse et l'étude pharmacologique de molécules hybrides, d'une centaine de trioxaquines®, formées par association covalente de deux pharmacophores antipaludiques de classes différentes, l'un d'eux étant un trioxane et l'autre une aminoquinoléine, de manière à obtenir une activité duale.
Ce partenariat public-privé dynamique (CNRS-CHU-PALUMED) a été établi depuis plus de 5 ans en associant des compétences en chimie thérapeutique, en pharmacologie et en développement pré-clinique La prochaine période (2006-2008) sera celle de l'identification définitive d'un candidat-médicament en vue d'un passage en Phase I en 2008-2009 en partenariat avec un grand groupe pharmaceutique.
RESUME PROJET – Caractere innovant / avantage concurrentiel / contexte scientifique et concurrentiel international& Les médicaments antipaludiques «classiques» ont perdu leur efficacité, ce qui rend indispensable la mise au point des médicaments nouveaux, possédant un mode d'action original, pour contourner efficacement ces résistances ou retarder leur apparition. Les trioxaquines® associent deux pharmacophores complémentaires en une molécule unique : une quinoléine connue pour s'accumuler dans le parasite, et un trioxane doué de propriétés alkylantes efficaces (concept de bithérapie covalente). Cette conception originale permet effectivement d'obtenir des composés très actifs et peu susceptibles d'induire le développement de résistances. C'est donc une approche thérapeutique réellement innovante pour une maladie parasitaire qui est un enjeu sanitaire majeur pour les pays tropicaux.
Les travaux des 4 dernières années montrent que toutes les trioxaquines sont actives in vitro, à des concentrations de 5 à 20 nM, sur Plasmodium falciparum, y compris sur souches résistantes à la chloroquine et/ou à la pyriméthamine. Elles sont actives par voie orale sur un modèle murin. Après le brevet princeps de 2000, un second brevet a été déposé en novembre 2003 (un troisième va être déposé en mai 2006).
La société PALUMED SA a été créée en décembre 2000 (dans le contexte de la Loi de 1999 sur la recherche et l'innovation) pour assurer le développement des trioxaquines (d'autres projets thérapeutiques ont été ensuite développés au sein de la société).
RESUME PROJET – Partenariat (competence, complementarite)& - Équipe de chimistes du Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS (Anne Robert) : Mécanisme d'action et synthèse de molécules antipaludique, identification des formes actives.
- Service de Parasitologie du CHU Rangueil (Françoise Benoit-Vical) : Evaluation pharmacologique de composés antipaludiques, études génétiques sur la résistance aux antipaludiques chez Plasmodium falciparum.
- PALUMED (Bernard Meunier, Frédéric Coslédan) : synthèse, évaluation et développement pré-clinique des trioxaquines.
Des accords signés et un partenariat effectif LCC-CNRS / CHU / PALUMED existent depuis 2002. Tous les partenaires sont situés dans un rayon de 5 km (synergie de sites).
En moins de 10 ans, il s'est constitué un savoir-faire sur le paludisme à Toulouse reconnu sur le plan international. Deux articles (Chem. Soc. Rev. 1998 et Acc. Chem. Res., 2002) sont parmi les 2% des articles les plus