c-Kit D816V muté : Developpement d'inhibiteurs spéfifiques pour le traitement de la mastocytose – TK inhibitor

En collaboration avec trois laboratoires académiques Français, la compagnie AB Science s'est engagée activement dans le développement d'inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiques de la forme mutée du récepteur c-Kit. Cette forme constitutivement activée du récepteur est retrouvée dans les patients souffrant de mastocytose, une maladie rare qui n'a pour l'instant aucun traitement thérapeutique efficace.
Au cours de ces trois dernières années, le réseau que nous avons constitué autour de contrats de collaborations a permis l'identification d'une première molécule aujourd'hui en phase clinique dans les mastocytoses ne présentant pas de mutations. Ce travail de génotypage faisait d'ailleurs parti du projet de collaboration antérieur.
Ce réseau regroupe autour du propre personnel d'AB Science des personnels académiques : chimistes, biologistes, biochimistes et pharmacologistes qui ont toutes les compétences pour mener à bien ce nouveau projet.
Ce projet consistera à identifier un composé issu de l'optimisation de molécules déjà actives sur la cible « KIT D816V », ne possédant pas certaines activités indésirables contre d'autres cibles kinases, mais montrant optimalement une activité contre des kinases proches impliquées dans des phénomènes d'amplifications de signaux intervenant dans cette pathologie (dégranulation) . Un effort particulier sera tenu sur le critère non toxique de ce futur médicament en raison de son application dans une maladie chronique non létale.
Il n'existe pas aujourd'hui de molécules ciblant spécifiquement c-kit muté en position 816 et capables d'offir une option thérapeutique avec un bon profil de tolérence dans le traitement de la mastocytose.
Les prduits développés par les concurrent sont non spécifique de c-kit et n'offrent pas un bon profile de tolérence, ce qui empêche leur adlinistration au patients symptomatiques ayant besoin d'un traitement chronique.
AB Science dispose déjà d'une molécule spécifique de c-kit WT évaluée en fin de phase II dans une sous population de mastocytose, et dispose d'un avantage unique pour batir une franchise dans le traitement de cette pathologie.
Ce réseau de partenaires, constitué de chimistes, biologiste, biochimistes, pharmacologues et structuralistes a déjà collaboré pour screener des molécules développées par AB Science. Cette collaboration a déjà permi l'identification de structure chimiques originales;
Au travers de leur collaboration avec AB Science, les laboratoires ont démontré leur capacité à occuper une position de leader dans l'effort de développment de nouvelles molécules thérapeutiques scpécifiques de c-kit.
Les principales étapes de ce projet seront:
- optimisation des hits déjà identifiés contre la cible thérapeutique KIT D816V (partenenaire 4)
- criblage in vitro sur essai cellulaire de l'activité de ces composés et de leur non toxicité primaire (partenaire 2)
- parallèlement essai sur la cible kinase purifiée des composés en optimisation (partenaire3)
- retour des résultats vers chimistes pour relation structure-activité
- analyse de la sélectivité des composés envers les autres kinases (in cellulo et in vitro) (partenaire3&4)
- retour des résultats vers chimistes pour relation structure-activité
- test sur différents modeles cellulaires (hématopoiétiques) et animaux pour la toxicité des composés leads
- entrée des composés dans les études de pré-cliniques



Les livrables sont:
- le dépôts de nouveaux brevets ou le renforcement du portefeuille d'IP existant
- l'identification de d'une dizaine de lead candidate et la sélection d'un drug candidate
- la lancement en préclinique d'une nouvelle polécule
Les partenaires du projets ont déjà déposés ensemble