Identification de nouvelles cibles tumorales dans le développement de nouveaux agents radio-sensibilisants utilisables en pratique clinique – RadiAn

Des résultats récents (INSERM U563) décrivent l'implication des facteurs micro-environnementaux tels le FGF-2 sur la radiorésistance tumorale.
Un premier volet de ce projet concerne l'évaluation pré-clinique de l'effet radio sensibilisant du SSR128129, molécule anti-angiogénique ciblant les récepteurs membranaires du FGF, sur des tumeurs radio résistantes. Les études in vitro déjà menées sur ce produit ont montré i) un effet radiosensibilisant sur 3 lignées de glioblastomes radiorésistants et ii) un effet inhibiteur sur le régulateur central de l'hypoxie cellulaire, HIF-1a. Si les résultats préliminaires sont confirmés in vivo cette étude preuve-de-concept sera étendue à d'autres tumeurs agressives et résistantes, exprimant le FGF-2 et le SSR128129 sera candidat au développement clinique.
Le deuxième volet visera en parallèle à identifier par une approche protéomique et métabolomique, de nouvelles protéines régulées par le SSR128129 dans les cellules de glioblastomes radiorésistantes. Un test sera ensuite conçu et adapté à un HTS pour le criblage de la chimiobanque de sanofi-aventis, dans le but d'identifier de nouveaux composés actifs qui seront ensuite évalués sur des modèles in-vitro et in vivo de tumeurs agressives radio résistantes.
Dans sa globalité, le projet servira à définir des stratégies thérapeutiques innovantes pour le traitement de pathologies orphelines à très mauvais pronostic par une amélioration significative de l'efficacité de la radiothérapie.RESUME PROJET – Caractere innovant / avantage concurrentiel / contexte scientifique et concurrentiel international& La recherche orientée vers la découverte de molécules ciblant la radio résistance tumorale est peu développée au niveau national et limitée à un petit nombre d'équipes au niveau international. A ce jour très peu d'associations radiothérapie/molécules ciblées ont fait l'objet d'essais. Plusieurs études cliniques précoces ont été lancées pour évaluer la radiothérapie en association avec des inhibiteurs de farnésyl transférase (initiées pour les gliomes par les résultats des partenaires 1 et 2 de ce projet), des inhibiteurs de Cox-2 ou des inhibiteurs de la voie des EGFR. A notre connaissance il n'y a aucune molécule en évaluation, ciblant l'association radiothérapie/inhibiteur de FGF-2. Le SSR128129 est le premier inhibiteur de récepteur de type Tyrosine kinase agissant sur la partie extracellulaire des récepteurs et se démarque ainsi de l'ensemble des inhibiteurs de tyrosine kinase actuellement évalués en clinique. Par ce mécanisme d'action SSR128129 représente un outil de choix pour évaluer spécifiquement l'implication des voies de signalisation des FGFs dans les mécanismes de radiorésistances. Ce composé présente un potentiel thérapeutique de par ses activités anti-angiogénique, anti-tumorale et radiosensibilisante sur de multiples modèles à des concentrations nanomolaires. Ce composé est donc un candidat médicament très prometteur dans de nombreux domaines et en particulier dans le domaine de l'oncologie radiothérapeutique.RESUME PROJET – Partenariat (competence, complementarite)& La recherche de sanofi-aventis (partenaire 1) est en particulier orientée vers l'oncologie avec 22 produits en développement et plus de 400 chercheurs impliqués à tous les stades de la recherche. La société souhaite développer de nouveaux agents anti-cancéreux agissant par des mécanismes innovants. En particulier l'activité anti-angiogénique de 5 molécules est en évaluation dans des études pré-cliniques et clinique de phase I.
L'Institut Claudius Regaud (partenaire 2) et l'équipe INSERM U563 (partenaire3) sont spécialisés dans les approches radio thérapeutiques du traitement du cancer, depuis les études pré-cliniques ciblant les mécanismes de radio résistance jusqu'aux études cliniques associant radiothérapie et chimiothérapies ciblées.
L' UMR5068 (partenaire 4) est spécialisé dans la spectroscopie RMN pour l'étude de profils métabolomiques sur cellules et tissus humains.
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