METAPROFILE : Recherche de marqueurs précoces des perturbations métaboliques associées à la prise de poids par une approche métabolimique – METAPROFILE

L'obésité est devenue en quelques années un problème majeur de santé publique pour nos sociétés. Aux Etats Unis, la prévalence de l'obésité a doublé de 15 à 31% en moins de 20 ans. En France, la prévalence a également augmenté passant de 8 à 11% entre 1997 et 2003. Des études épidémiologiques ont établi de fortes associations entre l'obésité et l'apparition de certaines pathologies comme les maladies cardiovasculaires ou le diabète de type 2. L'obésité est également associée à une augmentation du risque de développer un syndrome métabolique impliquant de multiples modifications géniques et dérégulations métaboliques.
Considérant l'importance de ce problème de santé publique, un grand nombre d'équipes a travaillé sur la thématique de l'obésité et ses complications, notamment l'insulino-résistance et le syndrome métabolique. Les objectifs de ces projets, financés par des programmes de recherche nationaux ou internationaux, sont de mieux comprendre l'étiologie de l'obésité et de ses complications afin de définir des stratégies nutritionnelles permettant d'améliorer la santé. Certains gènes et certaines voies métaboliques spécifiquement impliqués dans le développement de l'obésité et de ses complications ont été découverts en utilisant des approches classiques. A l'opposé, notre projet, METAPROFILE, a pour principal objectif d'identifier des biomarqueurs en utilisant une approche intégrée (métabonomique) afin de détecter le plus tôt possible les dérégulations métaboliques associées à la surnutrition et prédisposant au développement des désordres métaboliques.
La métabonomique a été définie comme «la mesure quantitative de la réponse multiparamétrique liée au temps d'un système multicellulaire à des stimuli physiopathologiques ou à des modifications génétiques». L'utilisation de la métabonomique permet, en utilisant une approche globale, de caractériser en détails un ensemble de petites molécules organiques ou métabolites (le métabolome) présents dans les fluides biologiques comme les urines, le plasma ou la salive. Cette nouvelle méthodologie est d'intérêt dans le domaine de la Nutrition puisque l'analyse du métabolome permettra d'évaluer l'effet d'un régime non plus sur une voie métabolique ciblée mais au niveau du «métabolisme global». Un grand nombre de méthodes basées sur des technologies comme la résonance magnétique nucléaire (RMN) et la chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse (HPLC-MS) ont été développées pour analyser les centaines voire milliers de métabolites présents dans les fluides biologiques.
Dans notre étude, les explorations métaboliques vont être menées chez l'homme ou la souris sous régimes hyperlipidiques. Le modèle murin sera utilisé afin de 1) définir le temps auquel le profil métabonomique sera prédictif de l'apparition de l'obésité et/ou du diabète et 2) assigner des signatures métabonomiques à un phénotype donné. La progression des altérations métaboliques sera suivie par l'exploration à haut débit des métabolomes des fluides biologiques et des extraits tissulaires en utilisant les analyses en LC-MS et 1H RMN. Les différents jeux de données seront soumis à des analyses statistiques multivoies afin d'aider à la caractérisation spectroscopique des biomarqueurs métaboliques.
La comparaison des profils métaboliques plasmatiques et urinaires des hommes et des souris devrait nous permettre d'identifier une liste de métabolites d'intérêt dans la détection précoce des dérégulations métaboliques. L'identification de ces métabolites sera utilisée pour définir les voies métaboliques impliquées dans l'apparition de l'obésité. Les bases de données chimiques et biochimiques existantes et les techniques de spectrométrie de masse seront utilisés pour identifier les métabolites. L'analyse du métabolome sera également appréhendée en relation avec les modifications de l'expression des gènes (analyse transcriptomique) et des marqueurs fonctionnels liés au métabolisme énergétique, à l'i