Conséquences vasculaires pulmonaires de la BPCO (coeur pulmonaire chronique) : mécanismes cellulaires et moléculaires de la vasoconstriction hypoxique et de l'hypertension artérielle pulmonaire - identification de cibles thérapeutiques innovantes. – HVP-PAH in COPD

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs: La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) crée des conditions hypoxiques alvéolaires qui induisent des réponses sélectives de la circulation pulmonaire : 1) la vasoconstrcition hypoxique pulmonaire (VHP) (hypoxie aigüe); 2) l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (hypoxie chronique). Si la VHP est une réponse physiologique adaptative de l'organisme permettant de préserver le rapport ventilation/perfusion constant, l'HTAP hypoxique est une maladie évolutive souvent mortelle par défaillance cardiaque, pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif satisfaisant. Les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine de ces deux phénomènes ne sont pas totalement élucidés. Les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales des artères pulmonaires semblent impliquées dans ces phénomènes. L'objectif du projet est donc de caractériser ces mécanismes au niveau de la paroi artérielle pulmonaire.RESUME PROJET – Description: L'originalité de ce projet réside dans l'analyse du rôle des cellules musculaires lisses, des cellules endothéliales, et des interactions entre ces deux types cellulaires aussi bien dans la VHP que dans l'HTAP. Ainsi, quatre axes, originaux et complémentaires, seront plus particulièrement explorés :
. le rôle des influx calciques liés aux Transient Receptor Potential (TRP) dans les altérations de la signalisation calcique des cellules musculaires lisses
. le rôle des espèces réactives dérivées de l'oxygène (ERO) dans les altérations de la réactivité vasculaire pulmonaire dépendante de l'endothélium
. le rôle des connexines dans les altérations des communications entre les cellules vasculaires (entre cellules musculaires lisses, entre cellules endothéliales, entre cellules musculaires lisses et cellules endothéliales)
. la présence et le rôle de microparticules circulantes dans les altérations de la réactivité vasculaire pulmonaire au cours de l'HTAP.
Les études seront menées sur différents modèles de culture cellulaire (cellules endothéliales et cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires) ou sur des modèles plus intégrés (artères intrapulmonaires isolées de petit calibre), de différentes espèces animales (notamment des modèles transgéniques) et d'origine humaine. Les approches expérimentales associeront des études d'expression et d'activité des protéines ou gènes d'intérêt, de signalisation calcique et de réactivité artérielle pulmonaire. Un modèle de microvaisseaux pressurisés permettra des mesures simultanées de concentration calcique intracellulaire et de contraction. Des stratégies siRNA seront appliquées pour diminuer l'expression de certaines protéines d'intérêt. Les conditions d'hypoxie aiguë (in vitro) sont réalisées en bullant les solutions avec de l'azote pur, tandis que les conditions d'hypoxie chronique (in vivo) seront réalisées en plaçant les animaux dans une chambre hypobare (0,5 atm., 3 semaines) induisant l'HTAP.RESUME PROJET – Resultats attendus: Les résultats attendus sont de deux ordres. D'une part, ils contribueront à améliorer les connaissances sur la physiopathologie de la circulation pulmonaire hypoxique. Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent la VHP et l'HTAP seront caractérisés. Par exemple, il est suggéré que les microparticules circulantes sont capables de transférer une information biologique entre les cellules se comportant comme de véritables vecteurs de molécules de signalisation. Ceci constitue une hypothèse originale dans le domaine de la dysfonction vasculaire dans l'HTAP.
D'autre part, ce projet contribuera à identifier et évaluer de nouvelles cibles moléculaires et pharmacologiques pouvant déboucher sur des stratégies thérapeutiques originales ciblant les TRP, les connexines, les ROS et les microparticules dans la circulation pulmonaire. De cette façon, ce projet devrait contribuer à améliorer la prise en charge thérapeutique des maladies vasculaires