Effet de la signalisation via les récepteurs aux oestrogènes sur la réponse immunitaire innée et adaptative: implication physiopathologique pour le traitement hormonal substitutif chez la femme ménopausée – ESTRIMMUNE

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs: Bien que le traitement hormonal de la ménopause (THM) augmente le risque cardiovasculaire de nombreuses études épidémiologiques suggèrent que les oestrogènes endogènes auraient un effet athéroprotecteur, ce qui a été bien démontré pour le 17ß-oestradiol (E2) dans les modèles expérimentaux. Les mécanismes responsables de cet effet paradoxal de l'E2 sont mal définis. Le système immunitaire semble jouer un rôle clé dans le développement de la strie lipidique et la rupture de la plaque d'athérome. Nous avons récemment montré que l'E2 in vivo amplifiait le développement de réponses inflammatoires de type Th1. Cet effet pro-inflammatoire de l'E2 pourrait contribuer à la déstabilisation des plaques d'athéromes et à l'augmentation des événements cardiovasculaires suite à l'instauration d'un THM. La compréhension des mécanismes responsables de l'effet pro-inflammatoire de l'E2 est donc importante pour comprendre leur potentiel effet délètère sur le système cardiovasculaire.RESUME PROJET – Description: Suite à un travail collaboratif entre les équipes impliquées dans ce projet, nous avons montré que l'administration d'E2 amplifiait la production de cytokines pro-inflammatoires par les lymphocytes T (LT) CD4+ et les lymphocytes NK T in vivo, effet dépendant de l'expression du récepteur alpha (REa) aux oestrogènes dans le compartiment hématopoïétique.
Dans ce projet nous analyserons les mécanismes d'action de l'E2 sur la réponse immunitaire innée et acquise dans des modèles expérimentaux mais également chez la femme ménopausée.
Nos objectifs seront:
i) d'identifier les cellules exprimant REa (cellules présentatrices de l'Ag versus LT) impliquées dans l'effet amplificateur de l'E2 sur la réponse Th1, par des expériences de chimères hématopoïétiques et l'utilisation de souris invalidées pour REa de manière conditionnelle (système Cre/lox).
ii) d'évaluer si la transduction de REa dans les LT CD4+ à l'aide de vecteur retroviraux modifie leur seuil d'activation et leur capacité à se différencier en lymphocytes T effecteurs Th1/Th2.
iii) d'étudier l'influence de la signalisation via REa sur la différenciation, la maturation et les fonctions des CPAs, cellules dendritiques (DC) et macrophages, in vitro et in vivo.
iv) d'analyser, grâce à la réalisation de nouveaux modèles de souris transgéniques, l'expression des différentes isoformes de REa dans les cellules hématopoïétiques (souris KI rapporteur bicistronique ERa-IRES-EGFP), ainsi que le rôle respectif de ces isoformes sur les effets dépendant de l'E2 dans ces différents modèles (souris AFKO).
v) Enfin, l'influence de l'E2 sur le phénotype et la fonction des DC/monocytes ainsi que la production de cytokines par les LT CD4+ et CD8+ sera étudié chez des femmes ménopausées dans une étude clinique pilote. Une seconde étude clinique évaluant l'effet du THM sur le développement de la réponse immune spécifique après vaccination contre le virus de la grippe sera ensuite mise en place.
RESUME PROJET – Resultats attendus: Ce projet nous permettra d'évaluer notre hypothèse selon laquelle l'E2 en agissant sur le compartiment hématopoïétique pourrait favoriser la production de cytokines pro-inflammatoires ce qui pourrait expliquer l'augmentation des risques cardiovasculaires durant la première année suivant le début d'un THM. De nouvelles molécules dérivées des oestrogènes (SERMs) capables de réprimer ou d'amplifier la signalisation via les REs sont actuellement en essai clinique dans le traitement du cancer du sein, de l'ostéoporose et des maladies cardiovasculaires. Les modèles dont nous disposons pourraient être utiles pour le développement préclinique de SERMs dépourvus d'effet pro-inflammatoire sur le compartiment hématopoïétique pour le traitement de la ménopause. Enfin ce projet pourrait avoir des retombées importantes dans la compréhension des mécanismes qui contrôlent la susceptibilité et la pathogenèse des maladies autoimmunes chez la femme.