Conséquences à long terme de l'exposition péripubertaire aux cannabinoides: étude comportementale et transcriptionnelle chez le rat et analyse moléculaire chez l'homme – SCANEPI

La schizophénie est la plus fréquente et la plus invalidante des maladies psychiatriques de l'adulte. Elle débute typiquement à l'adolescence, parfois précipitée par une exposition précoce au cannabis, qui pourrait interférer avec la maturation cérébrale. Chez le rat, l'administration chronique d'agonistes cannabinoides durant la puberté apparaît comme un modèle valide pour étudier la transition psychotique car elle induit des modifications durables du comportement dépendantes de l'âge d'exposition. Notre hypothèse est que les effets durables d'un traitement pubertaire chronique aux cannabinoides sur le comportement et la cognition du rat seraient associés à des modifications stables de l'expression de certains gènes. De plus, dans la mesure où la méthylation de l'ADN semble jouer un rôle important dans la modulation des interactions gène-environnement, nous voulons évaluer la contribution des processus de méthylation dans ces effets à long terme.
Notre stratégie intègrera des tests comportementaux, des analyses électrophysiologiques et un criblage moléculaire pour permettre d'identifier des gènes dont l'expression est changée durablement après une exposition pubertaire chronique à un cannabinoide et de corréler ces modifications à un profil comportemental cohérent avec les anomalies observées dans la schizophrénie. Des rats adultes traités avec l'agoniste cannabinoide WIN 55,212-1 pendant la puberté (pd40-65) seront comparés à des rats traités avec l'excipient : Les tâches de reconnaissance d'objets, d'interaction sociale et de prepulse inhibition seront complétées par des tâches permettant d'étudier les processus attentionels, l'estimation du temps, la coordination motrice, la mémoire de travail et l'apprentissage de la peur. L'activité et la plasticité des circuits hippocampe-cortex préfrontal seront testées in vivo dans des conditions physiologiques et dans un modèle de stress. Au niveau moléculaire, nous établirons les profils transcriptionels du cerveau de rat adulte (amygdale, hippocampe, noyau accumbens, cervelet, cortex préfrontal) à l'aide de microarrays et étudierons les modifications induites par un traitement chronique au cannabinoide à pd75. Nous voulons aussi analyser le rôle de la méthylation dans ces changements d'expression. En exposant les rats à un régime enrichi en méthionine, nous évaluerons les conséquences d'une hypermethylation sur les modifications du comportement et de l'expression génique. Enfin, l'état de méthylation et les polymorphismes (en particulier dans les ilôts CpG) des promoteurs des homologues humain des gènes identifiés chez le rat, seront recherchés dans une population de sujets à très haut risque de psychose avant (et le cas échéant après) la transition psychotique et en prenant en compte l'exposition au cannabis.
Ces expériences vont accroître nos connaissances sur:
-l'influence de l'exposition chronique au cannabinoide chez le rat adolescent sur le comportement (en particulier, les tâches liées à la mémoire, l'attention et le cervelet) et sur la plasticité in vivo des synapses hippocampal-préfrontales.
-le substrat moléculaire des effets persistants des cannabinoides à l'adolescence
-le rôle joué par la méthylation de l'ADN dans l'aquisition du comportement à l'adolescence du rat et les interférences induites par les cannabinoides
-l'identification de gènes et de variants méthylés influençant la transition psychotique et les effets à long terme du cannabis
Une meilleure compréhension des processus biologiques altérés par les cannabinoides et leur interférence avec la maturation cérébrale pubertaire nous renseignera sur les mécanismes physiopathologiques de l'émergence de la schizophrénie et de ses rechutes et pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques et de prévention.