OXYGENE ET LESIONS CEREBRALES DU PREMATURE: AMI OU ENNEMI ? – OXIPREM

Le handicap neurologique d'origine périnatale est un problème majeur de santé publique, son incidence augmentant dans nos pays. Cette évolution est liée à la fréquence accrue de naissance prématurée et à la survie accrue de ces prématurés. Plus de 10% des prématurés auront des atteintes neurologiques avec déficits moteurs, cognitifs et d'apprentissage, ou retard mental. Il n'existe pas de traitement neuroprotecteur efficace.
La physiopathologie des lésions cérébrales du prématuré implique des facteurs périnatals tels une oxygénation cérébrale réduite (hypoxémie), l'excitotoxicité, l'inflammation et le stress oxydatif. L'hypoxémie est potentiellement délétère i) par une toxicité directe induisant des lésions, ii) en rendant le cerveau vulnérable à une agression secondaire, iii) en perturbant le développement cérébral. D'autre part, une courte hypoxie peut induire un pré-conditionnement protecteur et une ré-oxygénation rapide après une hypoxie peut induire un stress oxydatif.
Le but de ce projet est de déterminer si de faibles taux d'oxygène sont délétères ou bénéfiques pour le cerveau du prématuré.
En conséquence, nous étudierons les effets d'une exposition répétée ou prolongée à une hypoxémie sur les lésions cérébrales excitotoxiques néonatales et sur le développement cérébral, et nous testerons les effets neuroprotecteurs des AMPAkines sur les effets délétères de l'hypoxémie.
Parmi les stratégies de neuroprotection candidates, les facteurs trophiques tels le BDNF représentent une approche attractive. Les AMPAkines, qui sont des modulateurs allostériques des récepteurs AMPA, augmentent la production cérébrale de BDNF, court-circuitant l'incapacité des facteurs trophiques à traverser la BHE.
Notre hypothèse sera testée chez le rongeur, en combinant différents modèles développés dans nos laboratoires: i) un modèle d'apnées expérimental basé sur l'exposition répétée de souriceaux nouveau-nés à l'hypoxie, mimant les effets d'apnées récurrentes ; ii) les souriceaux Phox2b+/- présentant des apnées néonatales spontanées ; iii) l'hypoxie gestationnelle chronique chez la rate gestante ; iv) modèle de lésions excitotoxiques néonatales chez la souris et le rat. Les effets de l'hypoxémie et des AMPAkines seront évalués par une combinaison d'approches complémentaires in vivo (IRM ; électrophysiologie ; contrôle respiratoire ; comportement moteur et cognitif) et ex vivo (biologie tissulaire, cellulaire et moléculaire) réalisées en période néonatale et à l'âge adulte.
Ce projet fédère 4 laboratoires aux expertises complémentaires: UMR 676 Inserm-P7 (P. Gressens), Avenir Inserm (O. Baud), UMR 6149 CNRS-Aix-Marseillle 1 (J.-O. Coq), et Avenir Inserm (V. Laudenbach).
Ce projet aborde deux questions cruciales concernant le rôle du déficit d'oxygénation cérébrale dans l'apparition de troubles du développement chez le prématuré.
Ce projet permettra d'abord de déterminer dans quelle mesure l'hypoxémie répétée dans la période périnatale provoque des anomalies du développement cérébral, notamment par l'aggravation de lésions excitotoxiques. Ces résultats apporteront une réponse à la question récurrente du rôle des troubles du contrôle respiratoire dans les anomalies du développement des enfants prématurés.
Ce projet permettra aussi d'évaluer l'efficacité d'une stratégie thérapeutique mettant à profit le rôle déterminant du BDNF dans le neurodéveloppement, la plasticité et la réparation cérébrales,ainsi que dans l'adaptation respiratoire à l'hypoxie intermittente. Augmenter la production cérébrale de BDNF au moyen des AMPAkines peut être particulièrement indiqué pour le traitement des lésions cérébrales du prématuré.