Syndrome de Schwartz-Jampel et déficit en perlecan: test de nouvelles approches thérapeutiques chimiques sur des cellules de patients et étude d'un modèle murin pour en comprendre ces mécanismes physiopathologiques. – Schwartz-Jampel

Le syndrome de Schwartz-Jampel (SJS) est une affection autosomique récessive caractérisée par une hyperexcitabilité musculaire (myotonie) permanente et généralisée et une chondrodystrophie pour lequel aucune thérapie n'est disponible. Ce syndrome se distingue des autres affections myotoniques par son origine qui semble être nerveuse et non pas musculaire. Nous avons montré que le SJS résulte de mutations hypomorphes du perlecan, un protéoglycane ubiquitaire sécrété dans les lames basales. Les fonctions du perlecan dans le système neuromusculaire restent peu explorées et le mécanisme physiopathologique du SJS, et donc de nouvelles thérapies pouvant en découler, reste méconnu. Nos objectifs sont de comprendre ce mécanisme physiopathologique en étudiant un modèle murin du SJS que nous avons développé, et de déterminer si de nouvelles approches thérapeutiques, issues de nos études génétiques, sont envisageables pour cette pathologie rare et multisystémique.*******************Nous avons démontré que le «nonsense mediated decay» et le «quality control pathway» intervenaient dans le déficit en perlecan observé dans des cellules de patients SJS et que des évènements alternatifs d'excision-épissage compensaient l'effet délétère de certaines mutations. Nous déterminerons si agir sur ces mécanismes est une piste thérapeutique pour le SJS. Pour cela, nous testerons l'effet d'agents chimiques inhibant le «NMD» et le «quality control pathway» ou modifiant les évènements d'excision-épissage alternatifs sur l'expression du perlecan dans des cultures primaires de fibroblastes de 5 patients SJS avec mutations du perlecan connues. Nous avons développé un modèle murin viable du SJS dont la caractérisation a montré une maturation anormale de la jonction neuromusculaire et a suggéré le développement d'une neuropathie et d'une dystrophie musculaire avec l'âge. Nous étudierons plus finement ce modèle à des niveaux tissulaire à différents âges et cellulaire in vitro. Nous effectuerons les analyses morphologiques nécessaires à la validation de l'existence d'une neuropathie axonale et d'une dystrophie musculaire. Nous déterminerons également s'il existe une modification de l'expression de canaux ioniques sensibles au voltage de l'axone périphérique et de la fibre musculaire. Des cultures primaires de myoblastes et de motoneurones issues de ce modèle seront établies afin de déterminer leurs capacités de survie, de prolifération et de formation de jonctions neuromusculaires. Une interaction directe entre le perlecan et des canaux ioniques sensibles au voltage candidats révélés par l'étude du modèle SJS sera testée in vitro. Enfin, nous proposons de déterminer l'origine cellulaire de l'expression du perlecan dans la moëlle épinière, le nerf périphérique et le muscle squelettique dans un modèle génétiquement modifié chez lequel le gène rapporteur beta-gal est sous le contrôle du promoteur endogène du perlecan*******************Nos projets de recherche ont des implications cliniques et fondamentales. Nous espérons déterminer si agir sur le NMD, le control quality pathway ou les évènèments d'excision-épissage est une piste thérapeutique envisageable dans le SJS. Répondre à cette question est fondamentale puisque ces pistes sont actuellement explorées dans d'autres maladies orphelines pour lesquelles une thérapie coûteuse n'est pas envisageable. L'étude de notre modèle murin permettra de déterminer les conséquences d'un déficit en perlecan sur le système neuromusculaire, conséquences actuellement inconnues. La réalisation de ces projets nous permettra par la suite de développer un projet d'essai thérapeutique dans notre modèle murin. Enfin, nous déterminerons si le perlecan intervient dans la localisation ou la stabilisation membranaire de canaux ioniques, qui est l'une des hypothèses actuellement soulevées dans le SJS. Ces travaux seront valoriser sous forme de brevets et/ou de publications scientifiques.