Mastocytoses et mutations de Kit : physiopathologie et thérapeutiques moléculaires ciblées. – Mastocytose

les mastocytoses sont des maladies hétérogènes caractérisées par une croissance anormale et une accumulation de mastocytes dans de nombreux tissus, spécialement dans la peau et la moelle osseuse. Son diagnostic peut se faire très tot à la naissance ou tard au cour de la vie. La fréquence de cette pathologie n'est pas clairement définie mais est clairement sous estimée en France comme dans le reste du monde; En France on estime une population entre 1000 et 5000 patients.Les symptomes de cette pathologie sont nombreux et sont soit associés à l'infiltration d'organes et/ou le relarguage de médiateurs par des mastocytes activés. Basé sur le fait que le récepteurà activité tyrosine kinase c-Kit joue un rôle majeur dans la prolifération, la survie et la différenciation des mastocytes, il était aisé de suggérer l'implcation de la voie c-Kit et/ou de son ligand SCF dans la cette pathologie. Pour cette raison de nombreux auteurs ont recherché leur implication dans le mécanisme de la mastocytose*******************Compte-tenu du manque de connaissances sur la maladie et de l'absence de thérapeutique(s) spécifique(s), des patients, des chercheurs et des cliniciens se sont regroupés depuis plus de 5 ans, en association nationale (AFIRMM), dont les buts sont de faire reconnaître la maladie, d'identifier le plus grand nombre possible de patients (900 à l'heure actuelle) et d'initier des recherches en réseau sur ces pathologies. Nous proposons un projet de recherche qui regroupe 4 équipes partenaires travaillant en collaboration, au sein du réseau de l'AFIRMM. Les principaux objectifs de ce projet sont les suivants : 1) poursuivre le génotypage des patientspour avoir une vision précise du profil moléculaire de la maladie et d'établir le génotype c-Kit de chaque patient. 2) Etudier fonctionnellement chaque nouvelle mutation du c-kit identifiée en terme d'activation du récepteur, induction de croissance de lignées transfectées ou de sensibilité à des inhibiteurs de kinasemédicaments ou en développement.3) identifiés des partenaires pouvant servir de biomarqueurs de l'activation de kit.4) déveloper et étudier des modèles animaux (souris) de mastocytose par trangenèse avec les principales mutations de c-kit rencontrées chez les patients (pédiatriques et adultes) et utiliser ces modèles animaux pour tester de nouvelles thérapeutiques in vivo. 5) Etudier les les effets des différentes formes mutés de kit sur le statut d'activation des mastocytes in vitro et in vivo, mais également dans le cas de patients exprimant un c-kit non muté. l'hypothèse d'une stimulation paracrine/autocrine sera recherchée.6) Etudier la corrélation entre le nombre de progéniteurs mastocytaires circulants et progéniteurs et la sévérité de la maladie dans différents groupes de patients. L'activité d'inhibiteurs de tyrosine kinase sera testée in vitro sur ces progéniteurs mastocytaires circulants.*******************Les résultats attendus sont, entre autres, une meilleure connaissance de la physiopatologie des mastocytoses ainsi que la mise au point de nouvelles thérapeutiques ciblant spécifiquement la ou les anomalies moléculaires en cause dans ces pathologies.