Modélisation multiéchelle des mécanismes physiopathologiques mis en eu dans l'accident vasculaire cérébrale ischémique – AVC in silico

1-Contexte scientifique et objectifs du projet : Les mécanismes physiopathologiques mis en jeu lors d'un accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) sont nombreux et complexes. De nombreuses études in vitro et in vivo (chez l'homme et chez le rongeur) ont permis de collecter un grand nombre de données et de connaissances sur ces mécanismes. Nous proposons d'élaborer un modèle mathématique multi-échelles prenant en compte les principaux mécanismes cellulaires et sub-cellulaires mis en jeu lors d'un AVCi. Actuellement, très peu de travaux ont été effectués dans ce domaine. La plupart des modèles élaborés jusqu'à présent sur l'AVCi sont des modèles phénoménologiques donc très globaux. Certaines équipes développent des modèles mécanistiques mais ceux-ci concernent essentiellement la physiologie et non la physiopathologie. Le modèle proposé dans ce projet se basera sur plusieurs travaux effectués par les équipes partenaires et notamment sur un premier travail de modélisation mécanistique de l'AVCi effectué dans le cadre de l'ACI « AVC-iSi ». Les principaux objectifs de ce travail de modélisation sont d'étudier in silico les interactions existant entre les différents mécanismes mis en jeu ainsi que leurs influences respectives sur les dommages ischémiques et de réaliser des expériences in silico permettant notamment de simuler l'action de différents agents thérapeutiques chez l'homme et chez le rongeur dans le but de participer à l'innovation thérapeutique dans ce domaine. 2-Description du projet, méthodologie : Dans ce projet, il est prévu d'élaborer un modèle global de l'AVCi comprenant huit sous-modèles représentant les phénomènes suivants : réactions métaboliques, mouvements ioniques, développement de l'Sdème cytotoxique, excitotoxicité du glutamate, propagation d'ondes de dépolarisation, synthèse de radicaux libres, réaction inflammatoire et mort cellulaire (nécrose/apoptose). Plusieurs de ces sous-modèles ont déjà été élaborés et validés par les équipes partenaires. Dans le cadre de ce projet, il s'agit d'améliorer les modèles existants, d'élaborer les autres sous-modèles et de permettre une bonne intégration de l'ensemble de ces sous-modèles dans le modèle global en tenant compte des différences d'échelles (spatiales et temporelles). Chacun de ces sous-modèles a été ou sera validé par comparaison des résultats de simulation avec les résultats d'expériences in vitro et in vivo. Il conviendra ensuite d'introduire dans le modèle des caractéristiques espèce-dépendantes (anatomiques, histologiques et vasculaires) afin de pouvoir effectuer des simulations chez l'homme et chez le rongeur (les modèles animaux utilisés pour l'étude préclinique de la neuroprotection sont essentiellement des rongeurs). Enfin, la validation du modèle global s'effectuera en utilisant des images d'IRM obtenues chez l'homme et chez le rongeur. Les équipes partenaires possèdent l'éventail des compétences nécessaires à ce projet, des mathématiques à la clinique, en passant par le calcul numérique, la biologie moléculaire,...De plus, elles ont l'expérience de l'approche multidisciplinaire (ACI « AVC-iSi », ACI « modélisation de l'apoptose »,...) et elles ont appris à développer, au cours de cette expérience, une méthodologie appropriée à ce type de démarche. 3-Résultats attendus : Ce projet est prévu sur 3 ans. Le principal résultat attendu est l'obtention d'un modèle global opérationnel de l'AVCi (élaboré et validé) permettant de réaliser un certain nombre d'expériences in silico. Celles-ci doivent permettre de mieux comprendre l'interaction et l'influence des différents mécanismes sur les dommages ischémiques, de contribuer à expliquer les échecs des essais cliniques avec les neuroprotecteurs et de participer à l'exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces résultats doivent se traduire par des présentations au cours de congrès et des publications. En parallèle, ce travail devra permettre l'amélioration et/ou le développement de méthode.