Identification des facteurs de transcription contrôlant l'expression des canaux ioniques cardiaques et caractérisation de leur impact fonctionnel – TRANSFACTLON

La première cause de décès dans la population adulte des pays industrialisés est la mort subite d'origine cardiaque. Elle concerne près de 500.000 décès par an en Europe (40.000 en France). Le mécanisme causal est généralement la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme cardiaque irréversible dont les mécanismes physiopathologiques sont complexes et méconnus.
La coordination du rythme cardiaque dépend d'un ensemble de protéines ayant une fonction de canal ionique dont l'expression hétérogène au sein du coeur est indispensable à l'activation séquentielle de ses différentes cavités. On sait depuis plusieurs années que le remodelage ionique induit par les cardiopathies sévères est un événement clé qui prélude aux troubles du rythme. Le développement du patch-clamp puis de la biologie moléculaire ont apporté de nombreuses informations sur l'activité électrique normale du coeur et le remodelage ionique. La plupart de ces études se sont cependant limitées à une approche gène à gène ne prenant pas en compte la complexité de l'électrophysiologie cardiaque (plus de 35 canaux K+ différents assurent la repolarisation). Récemment, le décryptage des génomes a apporté une connaissance exhaustive du répertoire des canaux ioniques. Comment est distribué et régulé ce répertoire dans le myocarde normal et pathologique est aujourd'hui une question cruciale de la rythmologie moderne.
Au sein de l'institut du thorax, notre équipe a conduit avec succès des développements méthodologiques originaux aussi bien sur le versant moléculaire (IonChips et PCR quantitative à haut débit) que sur le plan physiologique intégré (Centre Expert d'ElectroCardiologie de la Souris) qui nous permettent d'occuper aujourd'hui une position leader en génomique fonctionnelle des canaux ioniques. Le projet TransFactIon combine des approches allant de la génomique d'expression et de la bioinformatique à la physiologie cellulaire et aux modèles animaux d'hypertrophie cardiaque, avec pour objectif d'élucider la régulation transcriptionnelle des canaux ioniques cardiaques.
Nos objectifs sont:
1. d'élucider à une échelle génomique la distribution régionale des facteurs de transcription dans le coeur humain normal et de souris;
2. d'étudier l'activation précoce des facteurs de transcription durant l'hypertrophie cardiaque chez la souris;
3. de corréler les profils d'expression des gènes avec les anomalies de l'homéostasie calcique intracellulaire durant l'hypertrophie;
4. de conduire in silico une analyse des séquences promotrices des gènes pour rechercher des organisations communes sous la forme de combinaisons de sites de fixation de facteurs de transcription;
5. de rechercher, par une approche ChIP-chip , les groupes de gènes codant les canaux ioniques régulés par les facteurs de transcription clés identifiés dans les objectifs 1, 2 et 4;
6. d'identifier les conséquences fonctionnelles de la régulation transcriptionnelle des canaux ioniques sur l'électrogénèse cardiaque.