Néovascularisation post-ischémique: les mécanismes moléculaires et cellulaires de la vasculogenèse. – PINMCMV

Objectifs. Le traitement des patients souffrant de maladies occlusives des artères périphériques reste un challenge clinique considérable, malgré les progrès des techniques de revascularisation chirugicale. La stimulation du processus de néovascularisation dans le territoire ischémié constitue la base des stratégies dites d'angiogenèse thérapeutique développées pour limiter les effets délétères de l'ischémie. Parmi ces stratégies, l'administration de cellules souches à fort potentiel pro-angiogénique constitue une alternative thérapeutique d'intérêt. Cependant, les voies de signalisation à l'origine de l'effet pro-angiogénique de ces cellules progénitrices restent mal compris. L'ensemble de ce projet cherche à analyser les mécanismes moléculaires impliqués dans les étapes successives soustendant l'action pro-angiogénique des cellules mononuclées dérivées de la moelle osseuse (BM-MNC) à savoir i) leur migration vers le territoire ischémié (projet 1), ii) leur effet sur le diamètre et la perméabilité vasculaire (projet 2) et iii) les signaux à l'origine de leur différenciation in situ en cellules endothéliales (projet 3). Nous aborderons également une situation pathologique comme le diabète (projet 4) dans laquelle l'activité pro-angiogénique des cellules progénitrices est fortement affectée.
Resultats attendus.
Projet 1 : Les BM-MNC circulantes migrent vers le territoire ischémié et adhèrent à l'endothélium. Comme pour l'infiltration des leukocytes, nous proposons que les récepteurs aux chimiokines, CCR5 et CX3CR1, exprimés à la surface des BM-MNC, permettent à ces cellules d'adhérer au niveau de la zone ischémiée.
Projet 2 : Après leur adhésion sur l'endothélium activée par l'ischémie, nous proposons que les BM-MNC produisent du monoxyde d'azote qui augmente la perméabilité et le diamètre vasculaire, initiant ainsi le processus angiogénique.
Projet 3 :L'augmentation de perméabilité et de flux sanguin permet aux BM-MNC de migrer vers la zone ou le processus angiogénique se produit. Nous proposons alors que, dans cette zone, les cellules endothéliales activées par l'hypoxie, produisent des microparticules, qui sont susceptibles d'induire la différenciation des BM-MNC en cellules endothéliales et leur incorporation dans le neovaisseau en formation.
Projet 4 : L'inhibition de l'activité des NADPH oxydases et de la synthèse de radicaux libres de l'oxygène pourrait restaurer la capacité des BM-MNC diabétiques à se différencier en cellules endothéliales et ainsi leur potentiel pro-angiogénique.
Conclusion. La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l'effet pro-angiogénique des cellules progénitrices pourrait augmenter l'efficacité des thérapies cellulaires développées pour le traitement des pathologies ischémiques.