Stéatopahie non alcoolique dans l'obésité, le diabète et le syndrome métabolique : Nouveaux acteurs et mécanismes moléculaires. – NASH-SIG

La prévalence de la stéatose hépatique est élevée chez les patients obèses, diabétiques ou présentant un syndrome métabolique. Elle peut être isolée ou associée à des lésions inflammatoires constituant la stéatohépatite non alcoolique (NASH) à haut risque évolutif vers la fibrose et la cirrhose. Les mécanismes de survenue d'une réaction inflammatoire, à l'origine des lésions hépatocellulaires et de la fibrose, sont mal connus. Dans cette demande, trois équipes Inserm de renommée internationale, ayant des compétences complémentaires en diabète/obésité (Equipe 1, U680/Eq 2, U568) et en physiopathologie hépatique (Eq 1, U680/Eq 3, U581) vont travailler en étroite collaboration et mettre en commun outils et concepts, pour définir les mécanismes moléculaires conduisant de la stéatose vers la NASH et la fibrose.

Nos buts sont de :
- Identifier les gènes spécifiques définissant la signature NASH
- Trouver des marqueurs sériques prédictifs de stéatose ou NASH
- Etudier l'implication de gènes candidats (adiponectine, chimiokines/cytokines, cannabinoïdes) et des gènes sélectionnés dans la signature NASH, dans la progression vers la NASH et la fibrose
- Trouver de nouveaux outils et cibles thérapeutiques pour prévenir la fibrose

Grâce à deux grandes collections de prélèvements de foie et tissu adipeux de sujets hyper-obèses et de biopsies hépatiques de patients stéatosiques avec ou sans NASH, nous réaliserons une étude par transcriptome des voies impliquées dans l'inflammation et la fibrose. Les gènes différentiellement exprimés au cours de la stéatose et de la NASH définiront une signature NASH (Eq 1 et 2, collaboration Eq 3). Ces cohortes nous permettront de valider des marqueurs sériques à partir de la signature NASH.

Les trois équipes étudieront, lors de la progression de la stéatose vers l'inflammation et la fibrose, le rôle des gènes identifiés dans la signature NASH, ainsi que de gènes candidats (chimiokines/cytokines, facteurs de transcription SREBP et PPAR, adiponectine et ses récepteurs, cannabinoïdes et leurs récepteurs). Les études seront réalisées dans des modèles animaux de stéatose (régime riche en lipides et souris db/db) et de NASH (souris db/db ou contrôles en régime déficient en choline et méthionine). Elles bénéficieront de l'expertise complémentaire de nos équipes dans l'isolement des cellules hépatiques (hépatocytes, cellules de Kupffer, stellaires et endothéliales, myofibroblastes), la culture cellulaire (cellules progénitrices) (Eq 1 et 3), de la disponibilité ou mise au point de modèles animaux (souris déficientes en récepteurs des cannabinoïdes et en récepteurs hépatiques de l'adiponectine, Eq 2 et 3) et d'outils pharmacologiques ciblant le système cannabinoïde (Eq 3).

Ce projet apportera des avancées cognitives dans la physiopathologie de la stéatohépatite non alcoolique et ouvrira de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le traitement de cette pathologie de pronostic sévère chez les patients obèses et diabétiques.