Rôles spécifiques des sous-fractions des LDL oxydées et des HDL dans les mécanismes physiopathologiques de l'athérosclérose. acronyme: LiSA, Lipoprotein Subspecies in Atherosclerosis. – LISA

L'athérosclérose et ses complications sont les principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays occidentaux. Les lipoprotéines jouent un rôle majeur dans l'athérogenèse: les LDL modifiées sont athérogènes tandis que les HDL sont athéroprotectrices. Les LDL oxydées sont présentes dans les lésions d'athérosclérose et ont des propriétés athérogènes en stimulant i/ une réponse inflammatoire locale (activation des macrophages, stress oxydant, surexpression de protéines d'adhésion, de cytokines, de métalloprotéases, et de facteurs pro-thrombotiques; ii/ prolifération des cellules musculaires lisses; iii/ apoptose ou nécrose. Les LDL et les HDL sont hétérogènes dans leur structure et leurs propriétés biologiques, les LDL denses qui prédominent dans le syndrome métabolique et dans le diabète de type 2, sont particulièrement athérogènes. De plus, nos découvertes récentes montrent que les sous-fractions de LDL oxydées ont de propriétés pro-apoptotiques différentes et que les sous-fractions de HDL ont des propriétés anti-athérogènes différentes.
Ce projet vise à mieux comprendre les mécanismes pro-athérogènes des sous-fractions de LDL (oxydées ou modifiées par des lipides oxydés) et l'effet protecteur des sous-fractions de HDL provenant de sujets normaux, dyslipidémiques ou diabétiques.
Nos objectifs visent à:
- corréler les modifications structurales des sous-fractions de LDL avec leurs effets biologiques sur la perméabilité endothéliale, la balance prolifération/apoptose des cellules musculaires vasculaires et l'activation plaquettaire.
- explorer les mécanismes des dysfonctions cellulaires induites par les sous-fractions de LDL oxydées, en particulier les voies de signalisations pathogènes, sphingomyéline/céramide, EGFR/PI3K/Akt et phospholipases) impliquées dans l'équilibre prolifération/apoptose, la perméabilité endothéliale et l'activation plaquettaire.
- évaluer le potentiel athéroprotecteur des diverses sous-fractions de HDL par leur effet cytoprotecteur.
- évaluer l'efficacité d'inhibiteurs de signalisation et de siRNA pour moduler les dysfonctions cellulaires induites par les LDL modifiées.
Les techniques et équipements nécessaires pour ce projet sont disponibles dans les Laboratoires du consortium ou dans les plates-formes des IFR, plate-forme lipidomique INSA-IMBL Lyon, plate-forme d'Histomorphologie de Rangueil, Centre de Zootechnie de Rangueil, Unité de Transgenèse de Pitié-Salpétrière-Paris. La variété des techniques utilisées dans ce projet nécessite l'association des 3 Unités Inserm et les compétences complémentaires des participants garantissent la faisabilité du projet. Les résultats attendus devraient permettre d'identifier de nouvelles cibles moléculaires pour de nouveaux agents pharmacologiques pour augmenter la stabilité de la plaque et prévenir ainsi les accidents d'athéro-thrombose.