Régulation de l'oxydation mitochondriale des acides gras : une nouvelle stratégie pour le traitement de l'insulino-résistance et du diabète de type 2. – FAIR

Le diabète de type 2 se caractérise par une résistance à l'action de l'insuline dans la plupart de ces tissus cibles (muscle, foie, tissu adipeux) et par un défaut de sécrétion pancréatique d'insuline. Ces anomalies ont été récemment associées à une réduction de l'oxydation des acides gras, un dysfonctionnement mitochondrial et une accumulation de triglycérides dans les cellules de ces divers tissus, suggérant que la restauration des capacités à oxyder les lipides pourrait être une piste nouvelle pour le développement d'agents pharmacologiques.

Nos objectifs sont d'étudier de façon approfondie le rôle de protéines régulatrices clés du métabolisme oxydatif et de vérifier si la modulation de leur expression ou de leur activité (par des agents pharmacologiques, par expression adénovirale et par transgenèse) affecte la sensibilité à l'insuline. Nous nous intéressons plus spécifiquement au facteur de transcription PPARb/d dans le muscle, au coactivateur PGC-1a dans le tissu adipeux, le foie et le muscle et à la CPT-1, enzyme contrôlant l'étape limitante de l'oxydation mitochondriale des acides gras, dans le foie.

Notre programme de recherche multidisciplinaire combine des approches in vitro sur modèles cellulaires (cellules musculaires humaines, adipocytes humains et hépatocytes, traités avec des agonistes des PPARs ou par infections adénovirales pour modifier l'expression du co-facteur PGC-1a ou de la CPT-1), in vivo chez l'animal (souris transgéeniques surexprimant PPARb/d spécifiquement dans le muscle ou une forme mutée de CPT-1 qui n'est pas inhibée par le malonyl-CoA, spécifiquement dans le foie) et in vivo chez l'homme (traitement de patients insulino-résistants par des agonistes PPAR en cours de développement)

Pour mener à bien ce projet, nous avons réuni les compétences et les approches expérimentales de 4 équipes reconnues au niveau international pour leurs travaux et leur expertise dans le domaine du métabolisme des lipides, du métabolisme énergétique et de la sensibilité à l'insuline et du diabète. Nous travaillons ensemble depuis plusieurs années et notre projet est déjà partiellement financé au travers de collaborations avec l'industrie pharmaceutique et par le Programme National de Recherche sur le Diabète (PNRD 2004). Les avancées importantes que nous venons de réaliser ensemble au cours des derniers mois, dans le cadre du programme PNRD, ont fortement renforcé nos hypothèses selon lesquelles la modulation des capacités oxydatives et de la mitochondriogenèse pourraient représenter une piste nouvelle et prometteuse pour le traitement de l'insulino-résistance et du diabète de type 2. Le soutien par le PNRD, permettant uniquement le financement partiels des coûts de fonctionnement du projet, notre demande auprès de l'ANR est motivée par nos besoins indispensables en terme de personnels (techniciens et ingénieurs) de façon à nous permettre de poursuivre le travail en cours et de rester à la pointe de la recherche dans le domaine.