Rigidite Cardiovasculaire et Fibrose – CARSTIF

Contexte: La rigidité artérielle, la perte de distensibilité des grosses artères et la fibrose cardiovasculaire (CV) sont des conséquences majeures du vieillissement artériel et sont considérées comme des facteurs de risque CV indépendants. Nos travaux ont démontré le rôle de la rigidité et de la fibrose CV dans l'HTA systolique et l'insuffisance cardiaque. Nous avons montré, en utilisant des souris transgéniques et des microarrays, que les protéines du cytosquelette, les interactions cellules-matrice extracellulaire (MEC) et l'état contractile des cellules musculaires lisses sont des déterminants de la rigidité.
Objectifs: Les objectifs sont (i) de déterminer des mécanismes majeurs de la fibrose et la rigidité, (ii) d'étudier la valeur pronostique de ces 2 processus sur la morbi-mortalité dans plusieurs cohortes et, (iii) d'évaluer les effets de la régression de la fibrose et de la rigidité sur l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'atteinte des organes cibles et les événements CV.
Projet:
Caractérisation de la fibrose et la rigidité: Nous utiliserons des modèles existants (rat Brown-Norway, souris sans intégrines a1b1, mutations de la fibrilline) ou des modèles mis au point au laboratoire (vieillissement artériel accéléré par déplétion en glutathion). Ces modèles consistent soit à modifier de manière contrôlée in vivo la constitution ou l'organisation de la paroi (action pharmacologique ou transgenèse) soit à créer des préparations tissulaires artificielles à base de différents constituants de la paroi. Chez l'homme et chez l'animal, nous évaluerons la rigidité et nous développerons des méthodes d'imagerie CV permettant de quantifier le remodelage matriciel.
Etudes des mécanismes: Nous étudierons le rôle des cross-links des protéines de la MEC, les interactions cellules-MEC ainsi que le stress oxydant et ses conséquences sur le raccourcissement des télomères. Nous réaliserons des analyses de transcriptome sur les gènes de la MEC, les intégrines et les protéines contractiles.
Etudes cliniques: Nous étudierons la valeur pronostique de la rigidité et de l'hypertrophie artérielle, de marqueurs biologiques du turnover du collagène, de la longueur des télomères, ainsi que des techniques d'imagerie de la fibrose. Nous étudierons les changements d'expression des gènes sur des prélèvements d'aorte issus de patients avec des artères rigides ou souples. Les études cliniques seront centrées sur les effets des anti-aldostérones et les inhibiteurs des produits terminaux de la glycation.
Perspectives: Ce programme qui réunit la majorité des équipes françaises travaillant sur la rigidité artérielle au plan clinique et fondamental permettra de favoriser le développement de nouvelles drogues en pharmacologie CV.
Références: 1) Pitt B, Zannad F et al N Engl J Med 1999. 2) Laurent S, Boutouyrie P et al Hypertension 2001. 3) Lacolley P, Labat C et al Circulation 2002. 4) Safar ME et al Circulation 2003. 5) Benetos A et al J Gerontol A Med Sci, in press.