Fonction et régulation de l'expression transitoire du transporteur de la sérotonine dans les neurones glutamatergiques. – trans-SERT

La sérotonine (5-HT) joue un rôle important dans la mise en place des connexions neuronales (Gaspar, et al. Nat. Neuro. Rev. 2003). Des perturbations transitoires de l'homéostasie sérotoninergique à des étapes clé du développement altérent de manière permanente l'organisation fine des circuits neuronaux et provoquent des anomalies du comportement émotionnel. Ainsi, la perte de fonction du transporteur de la sérotonine (SERT) provoque des anomalies du développement cortical et des comportements catalogués comme « anxieux-dépressifs ». Il est démontré que ces phénotypes sont, pour une large part, d'origine développementale (Ansorge et al. Science 2004).

Ceci amène à considérer le rôle des expressions transitoires du SERT dans des populations de neurones non-sérotoninergiques au cours du développement. Nous avions montré que la 5-HT s'accumule dans des neurones glutamatergiques du thalamus et du cortex limbique pendant le développement embryonnaire et postnatal (Lebrand et al. Neuron 1996), et que l'invalidation de SERT induit des anomalies du développement thalamocortical (Salichon et col. JN 2001). Cependant le rôle respectif de l'expression transitoire télecéphalique et permanente raphéique de SERT dans le phénotype anatomique et comportemental des mutants SERT-KO n'est pas connu. La régulation de l'expression SERT développementale et adulte étant différente, il est possible que des altérations limitées à l'expression développementale suffisent à induire des anomalies fonctionnelles chez l'adulte.

Notre projet vise à comprendre la fonction et la régulation de l'expression développementale du SERT dans le thalamus en combinant des approches génétiques, anatomiques, physiologiques et comportermentales chez la souris.

1)Par des approches de physiologie cellulaire (ampérométrie, sniffer cells) nous déterminerons si la sérotonine recaptée par les neurone glutamatergiques est libérée en relation avec l'activité neuronale. En combinant la physiologie cellulaire et l'approche ultrastructurale nous chercherons à savoir si la sérotonine et le glutamate sont contenus dans les mêmes pools vésiculaires.

2) Pour évaluer le rôle du SERT-transitoire dans le phénotype anatomique et comportemental des SERT-KO, nous créerons deux lignées : i) par sauvetage sélectif de l'expression adulte de SERT dans le raphé des souris SERT-KO; ii) par déplétion sélective du SERT transitoire dans les neurones thalamiques. Cette dernière lignée pouvant être obtenue par croisement de deux lignées existantes et accessibles pour notre laboratoire.

3) Le contrôle transcriptionnel de l'expression permanente ou transitoire du SERT, est très différent. Nous avons des pistes prometteuses indiquant : i) l'existence d'une régulation de l'expression de SERT par le récepteur orphelin à l'acide rétinoique, RORa. ii) l'existence d'un promoteur alteratif du SERT transitoire. Ces deux pistes seront explorées.