Un nouveau ligand pour le précurseur de la protéine amyloïde (APP): conséquences pour la fonction d'APP, les approches thérapeutiques et le diagnostic de la maladie d'Alzheimer. – Netrin / AP

Notre groupe s'intéresse au processus de mort cellulaire et de guidage axonal. Notre étude nous a conduit nous intéresser à une molécule cruciale du guidage axonal, nommée netrin-1. Netrin-1, dont le récepteur principal est DCC, est une molécule diffusible permettant la croissance et l'orientation de nombreux axones/neurones. Par ailleurs, nous avons montré que netrin-1 est aussi une molécule de survie cellulaire qui bloque la mort induite par le récepteur à dépendance DCC. Au cours d'une étude des partenaires de DCC par une approche protéomique, nous avons fortuitement observé que netrin-1 interagit avec la protéine Amyloid Precursor Protein (APP). APP est jusqu'ici un récepteur orphelin dont la dégradation conduit à la formation, entre autre, d'amyloide B, le composant principal des plaques amyloides associées à la maladie d'Alzheimer. Une étude préliminaire a alors permis d'observer que APP et APLP1 mais pas APLP2 interagissent via leur domaine extracellulaire directement avec netrin-1 via un domaine localisé entre les sites de clivage de APP par les B-secretases et les A-secretases, domaine qui est donc inclus dans le peptide amyloide B. La netrin-1 pourrait alors à la fois interagir avec APP et entrer en compétition avec le peptide amyloide B.
Cette observation peut alors être intéressante à plusieurs niveaux. D'abord, cette observation supporte le fait que les souris double/triple knock-out de APP/APLP1/APLP2 montrent des défauts de guidage dans le système nerveux. Une hypothèse intéressante pourrait alors être que le rôle de APP/APLP1/APLP2 dans le guidage pourrait se faire via le facteur de guidage netrin-1. Ensuite, APP est une molécule centrale pour le développement de la maladie d'Alzheimer en conduisant à la formation des B-amyloides. Or ce récepteur est à ce jour orphelin et la découverte d'un ligand conduit forcement à s'intéresser au rôle de netrin-1 dans la genèse des B-amyloides.
Notre projet se décompose en trois parties :
-Une première partie visera à (i) vérifier si APP est effectivement un récepteur fonctionnel de netrin-1 et (ii) montrer que la fixation de netrin-1 sur APP module la dégradation de APP (formation de amyloide B en particulier).
-Une seconde partie s'appuiera sur l'observation que APP est clivé par les caspases dans son domaine intracellulaire (relarguant le fragment C31) suggérant que si netrin-1 est un ligand de APP, le couple APP/netrin-1 pourrait potentiellement se comporter comme un couple récepteur à dépendance/ligand. Nous tenterons donc de le démontrer.
-Une dernière partie in vivo en utilisant des modèles murins à notre disposition : des souris inactivées pour netrin-1 et des souris transgéniques pour APP humain qui montrent une accumulation de plaques amyloïdes et une perte synaptique importante. Le croisement de souris netrin-1 -/- avec des souris APP pourrait nous montrer une modulation des marqueurs de la maladie d'Alzheimer.