NEURO - Neurosciences, neurologie et psychiatrie

Organisation de l'activité synaptique par l'agrine et l'acetylcholine à la jonction neuromusculaire – JNM

Résumé de soumission

La transmission efficace de l'information d'un neurone vers la cellule post synaptique requiert une lame basale et un réseau sous synaptique capables d'intégrer des signaux qualitatifs et de s'adapter à des variations quantitatives. Le motoneurone produit deux signaux antérogrades qui contrôlent l'organisation de la lame basale et de la région post synaptique de la joncton neuromusculaire (JNM): l'agrine et l'acétylcholine (ACh). L'ACh se lie au récepteur de l'acétylcholine (RACh) et à l'acétylcholine estérase (AChE) dont l'accumulation à la JNM résulte de l'activation du récepteur MuSK par l'agrine. L'activation de MuSK a deux effets : l'agregation physique du RACh et de l'AChE, via la rapsyne et ColQ, et la compartimentation de l'expression de leurs gènes aux noyaux sous neuraux, qui s'accompagne d'un remodelage profond de la chromatine.
Nous proposons que l'ACh et l'agrine coopèrent pour organiser l'activité synaptique. Nous étudierons les mécanismes par lesquels ces molécules contrôlent l'organisation de la chromatine, l'expression des gènes synaptiques et l'agrégation des protéines.
1) Organisation de la chromatine.
L'agrine et l'activité électrique modulent les modifications covalentes de la chromatine. Les facteurs impliqués dans cette régulation seront identifiés par une approche systématique d'analyse de l'expression des enzymes de modification de la chromatine et de leur régulation à la JNM et par l'activité électrique. Leur rôle sera analysé par électroporation in vivo de vecteurs d'expression et de siRNA.
2) Signalisation Agrine-MuSK.
-L'effet agregatif de l'agrine est inhibé par l'ACh. Nous proposons que la liaison de AChE/ColQ à MuSK crée un nanoenvironnement sans ACh autour de MuSK. Au cours du développement ColQ pourrait activer un mécanisme adaptatif dynamique permettant la corégulation de AChR et AChE par MuSK. Deux hypothèses seront testées : i) MuSK activé par ColQ module le nombre et la taille des agrégats d'AChR. ii) Quand il est lié à ColQ, MuSK régule l'expression des gènes synaptiques.
-Role des rafts lipidiques dans le recrutement du RACh : Nos expériences préliminaires nous amènent à proposer que les rafts permettent le tri et la concentration du RACh et de molécules de signalisation servant ainsi de plateforme pour la signalisation de la voie agrine/MuSK. Nous caractériserons la composition en protéines des rafts en réponse à l'activation de MuSK ansi que le remodelage du cytosquelette d'actine impliqué dans la coalescence des rafts.
3) l'ACh module l'organisation post synaptique.
Les souris mutantes montrent que ColQ et l'AChE jouent un rôle clé dans le contrôle de la transmission synaptique. L'ACh stabilise le RACh, mais un excès d'ACh augmente les influx calciques qui déstabilisent l'appareil post synaptique. Nous utiliserons des souris mutantes avec des défauts d'ancrage de l'AChE ou de composition du RACh pour étudier l'effet modulateur dynamique de l'ACh à la JNM.

Coordination du projet

Laurent SCHAEFFER (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 420 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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