Paraplégies spastiques autosomiques récessives : identification de nouveaux gènes et des mécanismes de dégénérescence – SPATAX

Les paraplégies spastiques autosomiques récessives (PSAR) constituent un groupe de pathologies cliniquement et génétiquement hétérogène. Cliniquement, les formes pures ou complexes sont associées à des signes neurologiques ou extra-neurologiques tels que déficits extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse, surdité, atrophie optique, neuropathie périphérique, retard mental, atrophie du corps calleux ou perte visuelle. Les 14 gènes connus dans les PSAR sont souvent présents dans une seule famille et en conséquence, les gènes causaux ne sont pas connus dans tous les cas. Grâce au réseau SPATAX, une collection exceptionnelle de familles (n=153 ; 357 cas) avec PSAR s’est constituée, la plupart avec consanguinité. Une cartographie du génome a été initiée pour certaines d’entre elles, nous permettant ainsi d’identifier de nouveaux loci (SPG28, SPG29 et SPG30) ainsi que des familles liées à SPG5, 11, 15, 26 et 27. Le but de cette étude est donc : 1) D’étendre cette collection unique de PSAR et d’identifier de nouveaux phénotypes; 2) De tester des loci candidats selon le phénotype présenté pour les familles les plus récentes. Cela nous permettra d’étendre le spectre clinique pour un locus donné et dans le cas où le gène serait inconnu, de se focaliser sur l’intervalle candidat ce qui est particulièrement important pour réduire le nombre de gènes candidats; 3) Une cartographie du génome sera ensuite entreprise dans les familles ou les groupes de familles les plus informatives exclus des gènes connus, dont 5 sont disponibles et suffisamment informatives pour localiser les gènes. Plus particulièrement, 3 familles présentant le tableau clinique typique de SPG11 (PS+atrophie du corps calleux) et exclues pour ce locus seront utilisées pour localiser un nouveau gène; 4) Pour identifier le gène responsable, les gènes candidats seront sélectionnés sur des critères de position, d’expression et de fonction, et les mutations seront identifiées par séquençage direct. Dans les régions candidates les plus larges, nous nous focaliserons sur les gènes dont l’expression mesurée avec des puces à ADN et/ou PCR quantitative est diminuée ou absente dans les lymphoblastes de patients. Ces stratégies seront appliquées aux nouveaux loci ainsi qu’au locus SPG11 pour lequel nous avons identifié 4 familles liées, toutes avec PS et atrophie du corps calleux. Ceci nous a déjà permis de réduire de 6 à 2 Mb la longueur de l’intervalle candidat. 5) Le spectre des mutations sera déterminé et des corrélations génotype/phénotype seront établies. Nous avons déjà criblé le gène SPG7 dans 140 cas index et montré que cette forme est beaucoup plus rare que prévu par les études initiales soulignant l’hétérogénéité génétique. Grâce au grand nombre de familles collectées disponibles dans notre banque d’ADN et de cellules, l’identification de nouveaux gènes est attendue permettant d’améliorer la nosologie de ces pathologies complexes. Le bénéfice pour les patients sera la possibilité d’un diagnostic moléculaire quand la mutation sera connue qui ouvrira de nouvelles possibilités pour comprendre la physiopathologie de la maladie. De plus, les patients profiteront de ces connaissances physiopathologiques qui se traduiront par des thérapeutiques futures.