Syndrome lymphoprolifératif avec autoimmunité : défauts génétiques de l'apoptose lymphocytaire chez l'homme – ALPS Study

Nos travaux de recherche son centrés sur la caractérisation génétique et fonctionnelle du syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité (ALPS) également appelé syndrome de Canale Smith. Cette pathologie, associée à une rupture de l’homéostasie lymphocytaire, est la conséquence de défauts fonctionnels de voies d’induction de la mort cellulaire programmée des lymphocytes encore appelée apoptose lymphocytaire. Après avoir identifié les premières mutations germinales du gène Fas chez des patients atteints d’ALPS (ALPS-Ia), illustrant ainsi le rôle de cette voie d’apoptose dans le contrôle de la prolifération lymphocytaire, nous avons montré que des mutations somatiques, chez des individus mosaïques, peuvent conduire à la survenue du même syndrome. Ce travail s’appuie sur l’étude d’une cohorte de 117 patients pour lesquels nous disposons des informations cliniques et des échantillons biologiques adéquats. Cette cohorte s’accroît d’environ 20 patients par an grâce à un réseau international de collaborations. Nos objectifs sont les suivants : 1) identifier les gènes modificateurs de l’ALPS-Ia. Pour cela une étude de différents récepteurs de la famille du TNFR, en particulier TRAIL-R1 et TRAIL-R2, sera entreprise chez les patients ainsi que dans les modèles animaux dont nous disposons, 2) caractériser les défauts fonctionnels et moléculaires des ALPS avec défaut d’apoptose induite par Fas et sans mutation du gène Fas (ALPS-II). Des défauts de la voie de signalisation sont recherchés, 3) identifier les défauts des formes acquises d’ALPS qui ne sont pas associées à des mutations somatiques du gène Fas (ALPS-III) et 4) Mettre en place un modèle thérapeutique de l’ALPS à l’aide de souris mutantes.Dans l’ensemble cette étude devrait permettre d’identifier des facteurs génétiques de susceptibilité d’une maladie autoimmune rare de l’enfant, et devrait apporter une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le maintien de la tolérance immunitaire périphérique chez l’homme.