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Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1)
Edition 2013


TSSP et T1D


TSSP, une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du diabète autoimmun: preuve de concept

TSSP, une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du diabète autoimmun
Le diabète autoimmun est une pathologie chronique du système immunitaire débutant chez l'enfant avec de nombreuses complications cardiovasculaires liées à la dérégulation de la production des hormones pancréatiques. Le projet vise à évaluer une nouvelle stratégie ciblant le système immunitaire pour mieux contrôler les cellules T impliquée dans la destruction progressive des cellules productrices d'insuline.

Preuve de concept d'une nouvelle stratégie dans le diabète autoimmun
Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie autoimmune résultant d'une destruction progressives des cellules productrices d'insuline par des cellules T autoréactives. Le seul traitement actuel repose sur des injections régulières d'insuline qui ne permettent malheureusement pas de contrôler l'ensemble des problèmes cardio-vasculaires secondaires liés à des dérégulations de la production des hormones pancréatiques. Notre équipe a mis en évidence les propriétés originales d'une nouvelle protéase, TSSP, dans le contrôle des cellules autoréactives impliquées dans la destruction des cellules productrices d'insuline du pancréas. En se basant sur ces propriétés, le projet vise à tester une nouvelle stratégie d'immuno-intervention qui permettrait de contrôler à long terme ces cellules autoréactives et ainsi une régénération des cellules productrices d'insuline.

Développement de nouveaux modèles murins
Ce projet projet repose d'une part sur la création de souris transgéniques avec expression ciblée de la protéase et d'autre part sur une étude approfondie des mécanismes contrôlant l'expression de cette protéase dans les tissus d'intérêt.

Résultats


A terme, ce projet permettra de définir si la stratégie que nous proposons pourrait contrôler les cellules T autoréactives à un niveau suffisant pour empécher la destructions progressives des cellules productrices d'insuline. En caractérisant les régulations de l'expression de TSSP, ce projet pourrait aussi conduire à l'identification de molécules d'intérêt clinique.

Au cours de ces 18 mois, nous avons généré les souris transgéniques nécessaires au projet. Parallèlement nous identifié une voie de régulation de l'expression de TSSP que nous validons in vivo.

Perspectives

Preuve de concept, ce projet pourrait à terme conduire au développement d'une nouvelle stratégie dans le traitement du diabète de type 1.

Productions scientifiques et brevets

Aucune à ce jour

Partenaires

UMR 1043 Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique janvier 2014 - 42 mois

Résumé de soumission

Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune complexe caractérisée par une destruction progressive, par les cellules T, des cellules beta du pancréas. Les cellules T CD4 et CD8 ont un rôle essentiel dans le développement de la pathologie et l'absence d’une de ces sous-population affecte le cours de la maladie. Le développement de diabète résulte d'une perte de tolérance des cellules T à plusieurs antigènes (Ag) des îlot de Langerhans. Le défi majeur pour contrôler ou guérir le diabète est donc de trouver les façons pour rétablir la tolérance aux cellules beta. Les thérapies actuelles reposent sur l’administration d'un ou deux Ag essentiels des îlots dans des conditions de tolerogenic. Compte tenu de la diversité croissante du répertoire d'antigène ces approches n’ont pas conduit à des améliorations significatives de la maladie et des thérapies combinatoires sont envisagées bien que l’ensemble des Ag clés ne soient pas encore connu.
Nous avons montré récemment que la protéase TSSP (Thymus Specific Serine Protease) est une nouvelle protéase de la voie de présentation classe II qui joue un rôle critique dans le développement de diabète. En effet nous avons montré que des souris NOD déficientes pour TSSP (Tssp° NOD) sont complètement protégées du diabète spontané et de l’insulitis sévère. TSSP contrôle donc une étape clé dans l'intiation/développement de la maladie. Nous avons montré que la résistance au diabète des souris Tssp° NOD résulte de la délétion intra-thymique de cellules T CD4 spécifiques de plusieurs Ag des îlots.
TSSP est exprimé par les cellules dendritiques (DC) thymic mais non par les DC des organes lymphoides périphériques. Nous avons montré QUE l’expression de TSSP par les DC thymique diminue la présentation certains Ag du « soi » et ainsi empêche la délétion des cellules T CD4 autoreactives correspondantes. Bien que les mécanismes impliqués soient encore inconnus, ces résultats indiquent que TSSP diminuerait la présentation, par les DC thymiques, de certains Ag des îlots impliqués de manière critique dans le développement du diabète. Ces observations suggèrent une nouvelle stratégie d'immunothérapie qui pourrait contourner les problèmes des thérapies antigéniques.
Dans ce projet nous proposons de tester cette nouvelle stratégie thérapeutique. Nous proposons aussi de définir les mécanismes de contrôle de l'expression de TSSP dans les DC thymiques. Ce projet apportera une preuve de concept pour une nouvelle stratégie thérapeutique du diabète autoimmun et fournira les bases d’un éventuel développement clinique.

 

Programme ANR : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2013

Référence projet : ANR-13-BSV1-0017

Coordinateur du projet :
Madame Sylvie GUERDER (Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan)

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.