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Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Edition 2012


ACTiMAC


Les alpha-Aminoendoperoxydes : de la Chimie du Titane aux Molécules Azotées Complexes

Une nouvelle classe de peroxydes pour accéder à des systèmes moléculaires complexes.
Nous nous proposons d’explorer la réactivité des alpha-aminoendoperoxydes. Ces molécules réactives, fort peu étudiées, sont dotées d’un potentiel élevé pour le développement d’applications innovantes en synthèse organique, en particulier la préparation de systèmes polycycliques azotés complexes que l’on retrouve dans la structure de nombreux produits naturels et de molécules biologiquement actives.

Explorer la chimie des alpha-aminoendoperoxydes et développer des applications pour en révéler tout le potentiel.
L’objectif principal est de parvenir à combiner la puissance de la réaction de cyclopropanation de Kulinkovich-de Meijere avec le potentiel synthétique des alpha-aminoendoperoxydes, afin de développer une chimie originale et de découvrir de nouvelles méthodes pour la construction efficace de systèmes moléculaires azotés complexes. Il s’agit de mettre ainsi au point de nouveaux outils généraux pour la synthèse d’architectures à haute valeur ajoutée.

Le projet étendra nos connaissances sur les alpha-aminoendoperoxydes et produira un certain nombre de molécules nouvelles, y compris des composés potentiellement biologiquement actifs.

À cet effet, il nous faut relever les défis suivants :
• La synthèse d’une famille d’aminocyclopropanes originaux et variés.
• La synthèse asymétrique efficace de ces molécules à l’échelle de plusieurs grammes.
• La généralisation de notre méthode électrochimique de synthèse de peroxydes à d’autres substrats de départ.
• Le développement d’un procédé de substitution qui soit photocatalytique.
• L’invention de réactions de formation de liaisons carbone-carbone originales et efficaces.

Synthèse et catalyse organométalliques associées aux méthodes électrochimiques.
Les savoir-faire des trois équipes partenaires sont mobilisés de façon synergique.

Les précurseurs des endoperoxydes cibles sont préparés à l’École Polytechnique en recourant à une réaction de cyclopropanation promue par une combinaison de réactifs associant titane et magnésium. Une stratégie de préparation de briques moléculaires chirales pouvant être fonctionnalisées est implémentée à l’échelle de plusieurs grammes. En parallèle, la diversité des composés intégrés dans le projet est étendue par l’équipe de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles, qui développe une nouvelle gamme de cyclopropanes au moyen de catalyseurs à base de platine ou d’or.

Pour la synthèse des endoperoxydes eux-mêmes, des méthodes électrochimiques sont mises en œuvre à l’École Normale Supérieure de Paris. Les composés à oxyder sont étudiés par voltamétrie cyclique pour déterminer leur potentiel d’ionisation. Les endoperoxydes peuvent alors être synthétisés par électrosynthèse.

Résultats

Synthèse de cyclopropanes, précurseurs de peroxydes :
- Le partenaire 1 a exploré la possibilité de préparer de grandes quantités d’aminocyclopropanes « génériques » pouvant être fonctionnalisés à volonté. La première voie envisagée s’est révélée inadaptée au passage à une échelle multi-gramme. Le principe d’une deuxième voie, reposant sur une cyclopropanation par un dichlorocarbène, a été validé.
- Le partenaire 3 a synthétisé une dizaine de 3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-ènes diversement substitués. Ces molécules peuvent être considérées comme des aminocyclopropanes « vinylogues ».
Synthèse de peroxydes :
- Les aminocyclopropanes synthétisés par le partenaire 3 ont été étudiés par électrochimie, avec le partenaire 2. Leur conversion en peroxydes a été mise en évidence. La préparation des peroxydes a ensuite été tentée par électrosynthèse. Ces réactions se sont montrées efficaces mais la plupart des produits sont instables et se décomposent rapidement. Cependant, trois de ces nouvelles molécules, moins fragiles, ont été isolées. Leur activité antipaludique a été évaluée par l’équipe d’Isabelle Florent au MNHN. Les IC50 mesurées contre Plasmodium falciparum sont comprises entre 1.95 et 7.50 µM. Ce degré d’activité est intéressant et très encourageant.
- Par ailleurs, une méthode d’accès aux peroxydes recourant à l’emploi en quantité catalytique d’un oxydant chimique a été mise au point par le partenaire 1. Elle présente plusieurs avantages, notamment un faible cout et une grande simplicité de mise en œuvre.
Transformation des peroxydes en systèmes azotés complexes :
- Le travail visant à révéler le potentiel des aminoendoperoxydes en tant qu’équivalents et précurseurs d’espèces réactives iminiums fonctionnalisées a été entrepris. Les premiers résultats, consistant en une simple réduction, valident le concept.
- De manière contingente, une nouvelle méthode de synthèse d’azépines et de piperidines originales au départ d’aminodichlorocyclopropanes a été mise au point.

Perspectives

Les frontières actuelles de nos connaissances sur la chimie des endoperoxydes alpha-substitués par des hétéroatomes seront reculées et le développement d’applications est attendu.

Au moment de l’achèvement de ce projet de recherche, nous disposerons d’une bibliothèque de systèmes hétérocycliques originaux et de structures variées. L’industrie pharmaceutique recherche constamment de nouveaux composés têtes de série présentant un mode d’action inédit. Avec la synthèse de molécules aussi intéressantes que des aminoacides contraints non naturels, des pyrrolidines, des beta-carbolines, des quinolines ou des isoquinolines fonctionnalisés, ce travail est propre à conduire à la mise en place de futurs partenariats.

Productions scientifiques et brevets

Deux publications sont en préparation.

Partenaires

 CNRS DR ILE DE FRANCE SUD

UMR 8640 - ENS/CNRS/UPMC Groupe d'électrochimie, UMR 8640 "Pasteur"

CNRS-ICSN Institut de Chimie des Substances Naturelles

LSO-UMR 7652 CNRS/EP Laboratoire de Synthèse Organique

Aide de l'ANR 354 472 euros
Début et durée du projet scientifique novembre 2012 - 36 mois

Résumé de soumission

Ce projet a pour objet l’exploration de la chimie des a-aminoendoperoxydes. Cette classe de molécules réactives est dotée d’un potentiel élevé pour le développement de méthodes innovantes et puissantes en synthèse organique, avec des applications à la préparation de systèmes polycycliques azotés complexes. Leur réactivité a été fort peu étudiée jusqu’à présent et reste essentiellement inexplorée.

Notre proposition s’appuie sur l’expertise scientifique des trois partenaires, dont les compétences seront employées de manière synergique. Au delà de la synthèse d’aminocyclopropanes par la réaction de Kulinkovich-de Meijere, que nous connaissons bien, et de la méthode d’oxydation électrochimique que nous avons mise au point récemment, nous nous proposons de consacrer de nombreux efforts à de nouveaux aspects particulièrement ambitieux de cette chimie : l’amélioration et l’extension de la réaction de Kulinkovich-de Meijere grâce à l’apport de l’électrochimie, la généralisation de l’oxydation contrôlée des cyclopropylamines à d’autres types de cyclopropanes de faible potentiel d’ionisation, ou encore la mise au point de méthodes de substitution faisant appel à des processus photocatalytiques, encore plus aptes à remplir les attentes correspondant à une perspective de développement durable.

Nous synthétiserons ainsi de nombreuses nouvelles molécules de structure proche de celle de produits naturels ou rappelant celle de médicaments. Leurs activités biologiques seront systématiquement évaluées.

 

Programme ANR : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7) 2012

Référence projet : ANR-12-BS07-0013

Coordinateur du projet :
Monsieur Yvan SIX (Laboratoire de Synthèse Organique)

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.